Коронавирусы – семейство оболочечных вирусов, вызывают болезни у млекопитающих и птиц. У людей вирусы вызывают респираторные инфекции, которые обычно протекают в легкой форме, хотя более редкие формы, такие как SARS (в т.ч. и COVID-19) и MERS, могут быть смертельными. Особого внимание заслуживает SARS-CoV-2 вирус, который после того, как в декабре 2019 был выявлен в Ухане (Китай), распространился по всему миру, что привело к продолжающейся до настоящего времени пандемии.

Вирус SARS-CoV-2 использует в качестве инфицирования рецепторы ангиотензин-превращающего фермента 2-го типа (ACE2) и мембрано-связанную сериновую протеиназу (TMPRSS2), которые находятся на многих типах клеток (поэтому COVID-19 нужно рассматривать как системную инфекцию). Изначально в основном поражаются эпителиальные клетки, альвеолярные эпителиальные клетки, эндотелиальные клетки кровеносных сосудов и макрофаги. После инфицирования клеток вирус SARS-CoV-2 предотвращает или замедляет запуск синтеза интерферонов I и III типа. Без этих ответов вирус способен поражать другие клетки верхних дыхательных путей и легкие. Пораженные клетки запускают программируемую клеточную смерть в виде пироптоза. Это воспалительный тип гибели клеток (по типу некроза) с повреждением клеточных мембран и выходом в межклеточное пространство большого количества аларминов или молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждением (DAMP — damage-associated molecular pattern). Сама вирусная РНК выявляется патоген-распознающими рецепторами (TLR 3, 7, 8, RIG-I, MDA-5) и через систему адаптивных белков запускает синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-18, ФНО).

Распознавание DAMP за счет цитоплазматического комплекса – инфламмасомы приводит также к продукции других провоспалительных цитокинов и хемокинов (ИЛ-6, ИФН-γ, IP-10, Г-КСФ, макрофагальный воспалительный белок 1α и 1β, MCP1). Вообще воспаление – необходимая часть иммунного ответа, без которой успешное разрешение инфекционного процесса и прекращение повреждения клеток невозможны, однако, в некоторых случаях, обычно на 7–10-е сутки болезни, наблюдается ухудшение состояния пациентов. Нарастает лихорадка, одышка, повышаются острофазовые маркеры воспаления (СОЭ, С-реактивный белок, ферритин), коагулопатии (повышение концентрации D-димера) и цитолиз (повышение активности АЛТ, АСТ, КФК, ЛДГ). Это все проявления синдрома системной воспалительной реакции – гиперцитокинемии или «цитокинового шторма». Развивающийся «цитокиновый шторм» приводит к поражению органов и систем к формированию острой полиорганной недостаточности. Более того, нейтрализующие антитела, продуцируемые              В-лимфоцитами, могут усилить инфекцию SARS-CoV-2 через феномен антителозависимого усиления инфекции, что приводит к дальнейшему органному повреждению.

При нормальном иммунном ответе интерферон блокирует развитие инфекции в зараженных клетках, вирус-специфические Т-лимфоциты поступают в очаг воспаления в самом начале воспалительного процесса и элиминируют пораженные клетки до распространения вируса. Нейтрализующие антитела блокируют вирусную инфекцию, альвеолярные макрофаги распознают комплексы антитело-вирус, а также клетки, подвергшиеся апоптозу, и уничтожают их путем фагоцитоза. Таким образом происходит клиренс вирусов при минимальном повреждении ткани. При этом синтез и секреция цитокинов происходят непродолжительное время (матричная РНК цитокинов короткоживущая) т.к. «запрос» на их синтез, из-за блокирования вируса, прекращается. Клетки, синтезирующие цитокины, переключаются на синтез супрессорных цитокинов и/или экспрессируют ингибиторные рецепторы или рецепторы для сигналов к апоптозу. При несостоятельности местных защитных реакций синтез цитокинов возрастает в разы. Прежде всего, это синтез провоспалительных цитокинов врожденного иммунитета, в меньшей степени цитокинов продукта активированных T-лимфоцитов (рис. 7).

Большинство людей, заболевших COVID-19, полностью выздоравливают в течение нескольких недель. Но некоторые люди — даже те, у кого была легкая форма болезни — продолжают испытывать симптомы более четырех недель после выздоровления. Признаки и симптомы, которые сохраняются с течением времени, включают: усталость, потеря трудоспособности, лихорадка, одышка или затрудненное дыхание, кашель, боли в суставах мышцах или головная боль, учащенное сердцебиение, когнитивные нарушения в т.ч. потеря запаха или вкуса, проблемы с памятью, концентрацией или сном, депрессия или тревога. Многие из этих симптомов связаны с дисфункцией иммунной системы.

Прежде всего это синдромы, связанные с «цитокиновым штормом» и системным воспалением (SIRS), CARS – синдром компенсаторного противовоспалительного ответа, MARS – синдром смешанного ответа антагониста, PICS – стойкое воспаление, иммуносупрессия и синдром катаболизма. Все они формируются за счет дисрегуляции про- и противовоспалительных реакций и нарушения работы адаптивного иммунитета. Как отдаленные последствия следует ожидать всплеск онкологических заболеваний.

Пикорнавирусы, большая группа безоболочечных РНК-вирусов способных инфицировать человека. Из них наибольшее значение имеют энтеровирусные (включая полиовирусы и риновирусы), афтовирусы, кардиовирусы и гепатовирус.

Энтеровирусные инфекции – группа острых инфекционных болезней, вызываемых полиомиелитными (возбудитель полиомиелита) и неполиомиелитными (22 вируса Коксаки A, 6 вирусов Коксаки B, 28 эховирусов и 25 других вирусов) энтеровирусами и риновирусами. В большинстве случаев заболевание протекает бессимптомно или в легкой форме. Тяжелое течение наблюдается в менее 5% случае. Могут поражаться практически все органы и системы организма.

Основные проявления инфекции:

Острая респираторная инфекция энтеровирусной этиологии, характеризуется субфебрильной температурой тела, с насморком, кашлем, дискомфортом в горле. В течении 7-10 дней полностью проходит.

Малая болезнь (энтеровирусная лихорадка, или «летний грипп») – непродолжительная (1-3 дня) лихорадка, не сопровождающаяся явными органными поражениями. Может проявляться также дискомфортом в животе, головной болью, слабостью, умеренной гиперемией слизистой оболочки ротоглотки, увеличением шейных лимфоузлов. Редко бывают рецидивы и вторая волна лихорадки. Проходит в течение недели.

Энтеровирусная пузырчатка начинается с умеренной лихорадки, слабости, озноба. На этом фоне на ладонях и подошвах (характерно для энтеровируса) иногда на теле появляются папулёзные высыпания различных размеров (до 5 мм), которые переходят в везикулы и вскрываются. Высыпания сопровождаются слабым зудом.

Герпангина, или везикулярный афтозный фарингит. Так же сопровождается высокой температурой, болью в горле, недомоганием и часто дисфагией, потерей аппетита, болями в спине и головной болью.

Перикардит и/или миокардит. Обычно симптомы включают лихорадку с одышкой и болью в груди, также сопровождается аритмией, сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда.

Энтеровирусная экзантема – лихорадочная реакция, сопровождающаяся слабостью, тошнотой, иногда рвотой, миалгиями (мышечными болями), головной болью с одномоментным (на 1-2 суток) появлением полиморфной сыпи (макуло-папулёзной или пятнистой) на различных участках тела, иногда с геморрагическим компонентом.

Эпидемическая миалгия (болезнь Борнхольма, или плевродиния) – вызывается вирусом Коксаки группы В. Это лихорадочное заболевание с ярко выраженным болевым синдромом в мышцах грудной клетки, верхнего и среднего отдела живота. Очень болезненные ощущения при глубоком вдохе (полимиозит – острое воспаление мышц). Как правило, доброкачественное течение, редко возможен запуск аутоиммунных реакций, сопровождающихся длительным поражением мышц.

Острый геморрагический конъюнктивит

Риновирусы являются основной причиной респираторных инфекций. Симптомы включают боль в горле, насморк, заложенность носа, чихание и кашель; иногда сопровождаются мышечными болями, усталостью, недомоганием, головной болью, мышечной слабостью или потерей аппетита. У детей, может быть, от шести до двенадцати простудных заболеваний в год.

Ящур – инфекция, вызываемая афтовирусом, передающегося человеку только от больных ящуром животных и сопровождающегося интоксикацией и везикулезно-эрозийным (пузырьково-язвенным) поражением слизистой оболочки ротовой и носовой полости, а также поражением межпальцевых складок и околоногтевого ложа.

Кардиовирусы – из шести видов вирусов этой группы человека могут поражать вирус вилюйского энцефаломиелита человека (VHEV) и вирус Саффолда (SAFV). Последний широко распространен среди людей (> 90%) при некоторых условиях способен вызывать рассеянный склероз.

Кобувирус – имеется шесть видов этого вируса, патогенным для человека является Aichivirus A, который вызывает гастроэнтерит. Впервые идентифицирован в 1989 году и связан с сырой устрицей.

Саливирус – это род вирусов поражает человека, вызывая гастроэнтерит.

Парэховирусы. 18 типов этого вируса могут вызывать желудочно-кишечные и/или респираторные заболевания у новорожденных, а также могут быть причиной миокардита и энцефалита. Более 95 % людей инфицируются парэховирусом от двух до пяти лет.

Сенекавирус – онколитический пикорнавирус, способный к репликации. Он обладает избирательным тропизмом в отношении рака с нейроэндокринными особенностями, включая мелкоклеточный рак легкого (SCLC) и несколько детских солидных опухолей, включая ретинобластому, нейробластому и медуллобластому. В некоторых случаях рассматривается как онколитический вирус.

Норовирус относится к семейству калицивирусов, является наиболее частой причиной гастроэнтерита, особенно в зимнее время («зимняя рвота»). Инфекция характеризуется диареей без крови, рвотой и болями в животе. Может быть, лихорадка и/или головные боли.

Относительно новое семейства вирусов, астровирусы человека (8 типов), могут быть причиной гастроэнтерита у детей, и у пожилых людей с нарушениями функции иммунной системы.

Большое клиническое значение имеют флавивирусы. 53 определенных вида патогенных вирусов этой группы передаются при укусах инфицированных членистоногих (комаров или клещей) их еще классифицируются как арбовирусы. Это большая группа вирусов распространена по всему миру (рис.8).

С клинико-эпидемиологической точки зрения выделяют вирусы, передающиеся клещами (клещевой энцефалит и др.) и вирусы, передающиеся комарами, которые делятся на вирусы, вызывающие энцефалит (японский энцефалит, лихорадка западного Нила и др.), и вирусы, вызывающие геморрагическую лихорадку (лихорадка денге, Омская геморрагическая лихорадка, желтая лихорадка, лихорадка Зика и др.). Возможна передача этих инфекций при разделки инфицированных животных, потребление непастеризованных молочных продуктов, переливание крови, половых контактах и от матери ребенку. От человека человеку эти инфекции не передаются.
В России наибольшее значение принадлежит клещевому энцефалиту. Основным резервуаром, вируса являются иксодовые клещи – Ixodes persulcatus (в азиатской части России) и Ixodes ricinus (в европейском регионе). Возбудитель длительно сохраняется при низких температурах. Традиционный ореол распространения – Сибирь, Урал, Дальний Восток, но также встречается в средней полосе России, Северо-Западном регионе (рис.12). При присасывании клеща поражаются различные дикие и домашние животные и птицы.

Человек так же заражается при укусе инфицированными клещами и/или раздавлении клеща руками, возможен алиментарный путь заражения при употреблении в пищу сырого молока коз и коров.
Первичная репродукция вируса происходит в макрофагах, где вирус продуцируется без повреждения клетки. Вторичная репродукция происходит в регионарных лимфоузлах, в клетках печени, селезёнки и эндотелия сосудов, затем вирус попадает в двигательные нейроны передних рогов шейного отдела спинного мозга, клетки мозжечка и мягкой мозговой оболочки, приводя к менингоэнцефалиту.
К флавивирусам относится и вирус гепатита С (род Hepacivirus), поражающий прежде всего печень. Существует семь основных генотипов ВГС и 67 его подтипов, которые известны как генотипы с первого по седьмой. По оценкам ВОЗ, 1% человечества во всем мире живут с хроническим гепатитом С. Около 3 миллиона человек ежегодно заражаются, и около 400 000 человек ежегодно умирают от болезней, связанных с гепатитом С.

Вирион гепатита С небольшой сферической формы, имеет белково-липидную оболочку, сформированную липидами инфицированных клеток и поверхностными белками вируса. Под оболочкой располагается нуклеокапсид икосаэдрической формы, который сформирован сердцевинным (core) белком и содержит вирусную РНК (рис.9). Существует семь основных генотипов и 67 их подтипов. Наиболее распространен в мире генотип 1 (около половины всех инфекций) и генотип 3 (треть инфекций). Около 10% ВГС составляют генотипы 2 и 4, которые широко распространены в Азии, Африке и на Ближнем Востоке. 5, 6 и 7 генотипы чаще встречаются в Южной и Центральной Африке, Юго-Восточной Азии.
В геноме содержится всего один ген, который кодирует различные белки, воздействием на которых возможно полностью блокировать репликацию вируса:
NS3 / 4A блокирует телапревир, боцепревир, фалдапревир, симепревир, асунапревир, паритапревир, данопревир, гразопревир, ванипревир, воксилапревир.
NS5A – даклатасвир, ледипасвир, омбитасвир, эльбасвир, велпатасвир.
NS5B – софосбувир, дасабувир, мерицитабин, ломибувир, сетробувир.

(В рисунке использованы элементы изображение c сайта https://commons.wikimedia.org)

С – Core нуклеокапсидный белок
Е1 Е2 – оболочечные белки
NS1 NS2 — трансмембранные белки
NS3 – РНК протеаза
NS4A — кофактор протеазы
NS4B – модуляция РНК-полимеразы
NS5A — активатор транскрипции
NS5B — РНК-полимераза

Первоначальное заражение вирусом гепатита С сопровождается усталостью, тошнотой и рвотой, лихорадкой, болью в мышцах и/или суставах, животе, снижение аппетита, желтухой (примерно у 25% инфицированных). В дальнейшем у 75–85% инфицированных вирус сохраняется много лет с формированием хронического гепатита, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, при этом большинство больных не испытывают никаких симптомов в течение первых нескольких десятилетий инфекции. Иногда хронический гепатит С может быть связан с усталостью и легкими когнитивными нарушениями. Примерно у половины инфицированных до того, как разовьется цирроз присутствуют жировой гепатоз. Примерно у 20% инфицированных в течение 20-30 лет развивается циррозом печени. Цирроз чаще встречается у мужчин, больных, дополнительно инфицированных гепатитом B и/или ВИЧ, у лиц, злоупотребляющих алкоголем (риск развития цирроза увеличивается в 5 раз). Цирроз печени может привести к портальной гипертензии, асциту, нарушению гемостаза (синяки и/или кровотечению), варикозному расширению вен (в желудке, пищеводе и прямой кишке), желтухе и синдрому когнитивных нарушений, в виде печеночной энцефалопатии.

Совместно с хроническим гепатитом В вирус гепатита С является основной причиной гепатоцеллюлярной карциномы третьей по значимости причиной смерти от рака во всем мире.

Помимо поражения печени хроническая инфекция может быть причиной других проблем. Чаще всего встречаются васкулиты с поражением мелких и средних кровеносных сосудов (смешанная криоглобулинемия, некролитическая акральная эритема), поражение кожи (плоский лишай, поздняя кожная порфирия, узловатая почесуха Хайда), аутоиммунная патология (артриты, синдром Шегрена, тромбоцитопения, аутоиммунный тиреоидит, увеличение ревматоидного фактора) возможно развитие резистентности к инсулину, сахарного диабета, диабетической нефропатии, В-клеточных лимфпролиферативные нарушениях. Сообщается о связи хронической инфекции с развитием кардиомиопатии, нарушениями сердечного ритма, заболеваниями центральной нервной системы. Помимо гепатоцеллюлярной карциномы инфекция гепатита С связана с повышенным риском рака поджелудочной железы.

Гепатовирус – единственный патогенный вирус из группы энтеровирусов, поражающий печень вирус гепатита А. Вирусный гепатит А – острая циклическая болезнь с преимущественно фекально-оральным механизмом передачи, характеризующаяся поражением печени и проявляющаяся синдромом интоксикации, увеличением печени и нередко желтухой.

Гепатит А характеризуется полиморфизмом клинических проявлений. Выделяют периоды: инкубационный (от 7 до 50 дней); преджелтушный (продромальный) период, продолжительностью в среднем 5–7 дней, характеризуется гриппоподобным и/или диспепсическим и/или астеновегетативным синдромами; желтушный, продолжающийся в среднем 2–3 недели за счет поражения печени и увеличения билирубина, происходит желтушное окрашивание слизистых и кожи, отмечаются изменения окраски мочи, приобретающей цвет пива или чая, обесцвечивание фекалий. В этот период отмечается гепатомегалия, иногда спленомегалия. Возникновение желтухи сопровождается улучшением общего самочувствия, что служит важным дифференциально-диагностическим признаком гепатита. В развитии желтухи различают фазы нарастания, максимального развития и угасания. С исчезновением желтухи наступает период реконвалесценции, продолжительностью от 1 до 12 мес. Исход гепатита А обычно благоприятный.

Печень поражает и вирус гепатита Е, относящийся к семейству Hepeviridae. Вирус встречается повсеместно, но чаще всего в странах Юго-Восточной и Центральной Азии, в Средней Азии, в Северной и Центральной Африке, в Центральной Америке. Эпидемические вспышки, как правило, всегда связаны с нарушением гигиенических мероприятий. Механизм передачи фекально-оральный, основной путь передачи — водный. Заболевание протекает подобно гепатиту А. Наибольшую опасность это заболевание представляет для беременных женщин, среди которых смертность составляет 10 – 20%. Хронических форм у гепатита Е нет.

Альфавирусы. Поражают человека при укусе комаров, вызывая тяжелые инфекции (лихорадка чикунгунья, лихорадка Синдбис, конские энцефалиты (западный, восточный, венесуэльский), лихорадка реки Росс), однако наиболее распространенным альфавирусом является рубивирус, вызывающий краснуху.

Краснуха, распространенная во всех регионах мира инфекция, проявляющаяся через 2–3 недели после заражения в виде умеренной температуры с головной болью, фарингитом, заднешейной и затылочной лимфаденопатией (патогномоничный признак данного заболевания), конъюнктивитом. Высыпания появляются через 48 часов, сыпь пятнистая не зудящая, вначале на лице, потом спускается на всё тело в течение нескольких часов; вначале сыпь напоминает коревую, затем скарлатину. Она преобладает на лице, в области поясницы и ягодиц, разгибательных поверхностях рук, ног. Сыпь держится от 2 до 7 дней, затем исчезает без пигментации и шелушения. Довольно часто регистрируются легкие формы этого заболевания.