Аллергии и аутоиммунная патология — это обширная группа разнородных по клиническим проявлениям заболеваний, развивающихся вследствие патологической реакции антител и/или клонов киллерных клеток против нормальных тканей и органов организма с развитием воспаления (гиперчувствительность). Все типы гиперчувствительности являются результатом нарушения механизма реализации иммунного ответа организма (табл.74).

Механизмы, лежащие в основе развития гиперчувствительности

Механизмы развития аллергии и аутоиммунной патология схожи. Принципиальным различием являются то, что гиперчувствительность при аллергии формируется на внешние факторы (пыльца, продукты питания, укус насекомых и реакции на лекарства), а при аутоиммунной патологии формируется иммунный ответ к антигенным детерминантам органов и тканей собственного организма.

В основе аллергической и аутоиммунной реакций лежит иммунологический механизм, т.е. сенсибилизированный организм отвечает реакцией только на антигенные структуры (детерминанты), использованные для сенсибилизации, или же на родственные им молекулы. В отдельные группы заболеваний необходимо выделить типы гиперчувствительности без специфической сенсибилизации, что имеет решающее значение при лечении пациента. Это группа псевдоаллергических реакций, когда дегрануляция тучных клеток и базофилов происходит без IgE-зависимой реакции гиперчувствительности и группа аутовоспалительных болезней, в основе которых лежат нарушение регуляции механизмов воспаления.

Аллергия — это хроническое заболевание, вызванное неадекватной, нежелательной и неожиданной реакцией иммунной системы на воздействие веществ, которые обычно не приводят к заболеванию и не наносят вред человеку (продукты питания, лекарства, пыльца растений, яд насекомых и пр.). Ожидается, что к середине тысячелетия (2050 год) половина человечества будет страдать аллергией. В настоящее время эти цифры так же высоки (табл.75). Любой врач практически ежедневно сталкивается с этой патологией.

Эпидемиология аллергических заболеваний.

Аллергия характеризуется общим и/или местным воспалительным ответом на аллергены (табл.76), при этом в формирование клинических проявлений аллергии и развитие отдельных нозологических форм вовлечены, как правило, не один, а несколько типов реакций гиперчувствительности. Например, в анафилактических реакциях (помимо основного, ведущего — I типа) может участвовать и тип II, а при лекарственной аллергии определяются все 4 типа гиперчувствительности.

В клиническом течении развития аллергии необходимо выделить фазы раннего и позднего ответа. Фаза раннего иммунного ответа (немедленного типа) формируется за счет чрезмерной секреции IgE, образование антител и/или сенсибилизированных лимфоцитов, адсорбции их на тучных клетках и базофилах. Последующий контакт с тем же специфическим аллергеном приводит к дегрануляции чувствительных мастоцитов и базофилов на внедрение аллергена (иммунологическая стадия). Активированные клетки выделяют гистамин, лейкотриены и другие медиаторы воспаления (патохимическая стадия аллергии). Под воздействием медиаторов происходит вазодилатация, секреция слизи, раздражение нервных окончаний, сокращение гладких мышц в стенках бронхов и т.д. (см.гл.2-3).

Клинические проявления аллергии

Фаза позднего иммунного ответа (замедленного типа) развивается после прекращения действия медиаторов воспаления спустя 4-6 часов после первичной реакции и может продлиться 1-2 дня. Она формируется за счет миграции в очаг воспаления нейтрофилов, лимфоцитов, эозинофилов и макрофагов.

Вообще иммунный ответ с использованием IgE необходимо рассматривать как альтернативный в некотором смысле запасной более мощный воспалительный ответ в отличии от иммунитета, формируемого другими иммуноглобулинами и поэтому часто IgE повышается при гипогаммаглобулинемиях с развитием псевдоаллергической реакции.

Псевдоаллергическая реакция (антигеннезависимая дегрануляция тучных клеток) — это IgE-независимые реакции гиперчувствительности с теми же патофизиологическими последствиями и клиническими проявлениями, что и при истинной аллергии (атопии). Триггерами могут быть продукты деградации коллагена, хемокины (ИЛ-8, MCP-1, MIP-1a, RANTES), цитокины (ИЛ-3, GM-CSF), продукты активированного комплемента — анафилатоксины (C5a, C3a), катионный белок эозинофилов, естественные пептиды (субстанция Р, нейропептиды, нейротензин, каллидин, брадикинин и др.), лекарственные средства (опиаты, ацетилсалициловая кислота и другие НПВС, цитостатики, рентгеноконтрастные вещества и пр.), пищевые продукты (табл.77), физические факторы (физические нагрузки, переохлаждение, перегревание, инсоляция и т.д.). Неспецифическое высвобождение гистамина способны индуцировать: грамотрицательные и грамположительные бактерии и компоненты их стенок, белок А стафилококка, гемолизины и фосфолипаза С синегнойной палочке, консерванты (Е 102, Е 110, Е 127, Е 160, Е 210, Е 211/219, Е 200-208, е 621-625,).

Гистаминосодержащие продукты и гистаминолибераторы

Развитие псевдоаллергии может быть связано с нарушение процессов инактивации гистамина и накоплению его в тканях, при длительном приеме некоторых медикаментов (снижении содержания моноаминооксидазы), при циррозе печени (заброс крови из системы печеночной вены в общий кровоток), при избыточном поступлении или образовании гистамина в кишечнике (пищевые продукты гистаминолибераторы и содержащие гистамин, повышении проницаемости слизистой кишечника, избыточное образование гистамина и тирамина за счет кишечной микрофлоры).

Важным является дифференциальная диагностика атопических реакциях и других заболеваний со схожей клинической картиной (табл.78).

Характеристика поражений кожи при гиперчувствительности

Аутоиммунные заболевание представляет собой состояние, возникающее вследствие ненормального иммунного ответа аутореактивными лимфоцитами, которые распознают антигены собственного организма как чужеродные и запускают патологические эффекторные процессы аутоиммунных заболеваний. Патологические реакции реализуются через гуморальные (аутоантитела) и/или клеточные (аутореактивные клоны лимфоцитов) иммунные реакции с деструкцией клеток-мишеней и тканей-мишеней, с нарушением их функций (как сниженной, так и усиленной) и формированием хронического воспаления.

Существует более 100 различных аутоиммунных заболеваний, при которых может быть задействована практически любая область организма человека. Распространенность диагностированных аутоиммунных состояний в разных странах составляет от 2 до 8%, поражаются преимущественно женщины подросткового возраста и/или от 40 до 50 лет. Легкие формы заболевания диагностируются редко.

В основе запуска аутоиммунной патологии можно выделить три этиопатогенных фактора: генетический, триггер окружающей среды и ошибки в регуляции иммунного ответа.

Существует множество доказательств генетической предрасположенности к развитию аутоиммунных заболеваний. Основные гены, имеющие сильную связь со многими аутоиммунными заболеваниями, находятся в локусе MHC. Это анкилозирующий спондилит (HLA- B27), реактивный артрит (HLA-B27), псориаз (HLA B-13, B-16, B-17), системная красная волчанка (HLA-DR2 и DR3), ревматоидный артрит (HLA-DR4), сахарный диабет 1 типа (HLA-DR3 и DR4), рассеянный склероз (HLA-DR2). Генетические аномалии NOD2/CARD15 и NFκB приводят к индукции воспаления слизистой оболочки кишечника. Однако не всегда у носителей определенного гена и/или мутации того или иного гена развивается заболевание. Так, например 90% пациентов с анкилозирующим спондилитом имеют ген HLA-B27, но не у всех людей с этим геном развивается заболевание. Первичные иммунодефициты также могут проявляться в виде гиперэргических синдромом с аутоиммунными заболеваниями.

Поэтому большое значение приобретают триггеры окружающей среды и прежде всего инфекции и инвазии и связанные с ними механизмы, а именно:

— Антигенная мимикрия патогенов прежде всего вирусов (они включают в состав своего генома гены клеток хозяина) индуцирует иммунный ответ с перекрёстной реактивностью с собственными антигенами. В дальнейшем аутоиммунный процесс не выходит в режим полноценной иммуносупрессии, поскольку свой антиген не может быть элиминирован и продолжает активировать аутореактивные лимфоциты.

— Микробные суперантигены вызывают поликлональную активацию лимфоцитов. Какие-то из клонов лимфоцитов, специфичные к собственным антигенам, могут войти в режим эффекторного иммунного ответа. Этим и обусловлено влияние микробиоты на развитие аутоиммунных болезней.

— Деструкция тканей патогеном (цитопатогенное действие вирусов, бактерий и др.) приводит к попаданию тканевых антигенов в активированные (тем же патогеном) ДК, которые могут утратить способность к индукции толерантности к собственным антигенам и вместо этого запускать иммунный ответ, реализуемый, как правило, с участием Тh1-лимфоцитов.

— Т-лимфоциты могут нести 2 и более разных по специфичности рецептора. Есть вероятность, что один из TCR может иметь специфичность к патогену, а второй — к аутоантигену. Активация иммуногенеза патогеном приведёт к созданию клона лимфоцитов, которые будут работать в качестве эффекторов против обоих антигенов — чужеродного и своего.

Нарушение функции регуляции одна из основных причин развития аутоиммунной патологии. И прежде всего это связано со срывом толерантности. Механизмы контроля иммунной системой содержат и элементы иммунной невосприимчивости к собственным антигенам (толерантность). Толерантность индуцируется и поддерживается центральными, и периферическими механизмами делеции «запрещенных клонов лимфоцитов», их клональной делеции с анергией на данный антиген (толероген). Толерантность является селективной в отношении толерогена, который ее индуцировал, что способствует постоянной реакции на другие антигены. Этим она отличается от общего подавления иммунитета (например, индуцированного иммуносупрессивными препаратами). Важное значение для селекции имеет и аутоиммунный регулятор фактора транскрипции (AIRE). Он регулирует разрушения Т-клетки, которые реагируют на антигены собственного организма. Дефицит AIRE приводит к аутоиммунной полиэндокринопатии-кандидозу-эктодермальной дистрофия (APECED), так же может проявляться множеством других аутоиммунных заболеваний.

Но это не единственный механизм. Дефицит количества и/или функции Treg приводит к аллергическим, аутоиммунным и другим воспалительным заболеваниям из-за потери толерантности за счет супрессивного действия Treg напрямую на аутореактивные клоны Т-клеток посредством межклеточного взаимодействия и/или за счет подавления синтеза противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10 и TGF-β. При этом TGF-β в присутствии IL-6 (например, из активированных макрофагов во время инфекции) и IL-23 также может стимулировать индукцию Th17 т.е. TGF-β может регулировать воспаление через Treg, либо способствовать воспалению через Th17. Лимфоциты врожденного иммунитета также участвуют в регуляции аутоиммунных реакций (см. главу 3).

Нарушение взаимодействия между Т-клеточным ко-рецептором CD28 и ко-стимулирующими молекулами антигенпрезентирующих клеток CD80/86 приведет к анергии, так же, как и взаимодействие с CTLA-4 и PD-1.

Толерантность B-клеток связана с тем, что при нормальном развитии B-клеток, B-клетки, распознающие аутоантигены, удаляются посредством апоптоза или становятся анергическими.

Признаки и симптомы зависит от места и типа возникающего аутоиммунного ответа. Основные области локализации аутоиммунных заболеваний: кровеносные сосуды, подлежащие соединительные ткани, суставы и мышцы, кишечник, эритроциты, кожа и эндокринные железы, такие как щитовидная железа или поджелудочная железа. Некоторые заболевания специфичны для органов и ограничиваются поражением определенных тканей, в то время как другие являются системными заболеваниями, поражающими многие ткани по всему телу. Признаки и симптомы могут различаться в зависимости от того, к какой из этих категорий относится заболевание.

У больного одновременно может быть симптомы нескольких заболеваний, при этом для аутоиммунных болезней характерна общая симптоматика в виде усталости, периодических подъёмов температуры, общим недомоганием, болями в мышцах и суставах, сыпью на разных участках кожи. Появление этих признаков и симптомов может меняться, и обычно появляются при обострении.

Несмотря на обширный класс разнородных по клиническим проявлениям заболеваний, по механизму аутоиммунизации можно выделить органоспецифичные и системные аутоиммунные заболевания, часть заболеваний имеют промежуточное положение (табл.79).

Органоспецифичные аутоиммунные заболевания — развиваются за счет нарушения гистогематических барьеров органов, обособленных от иммунной системы. В результате иммунная система реагирует на неизмененные антигены этих органов.

У системных аутоиммунных заболеваний — ведущими факторами являются нарушения в системе иммунобиологического надзора. Аутоиммунизация развивается по отношению к антигенам многих органов и тканей, в которых возникают изменения, характерные для гиперчувствительности как замедленного, так и немедленного типов.

Аутоиммунные заболевания промежуточного типа проявляются синдромами гиперчувствительности как замедленного, так и немедленного типов с поражением нескольких органов.

Отдельную группу заболеваний составляют аутовоспалительные заболевания гетерогенная группа заболеваний, патогенетически связанных с аномальной активацией врожденного иммунитета, клинически проявляются повторяющимися эпизодами лихорадки с системным воспалением, различными типами поражения кожи и/или слизистых и/или суставов (табл.80).

Основные аутоиммунные заболевания

Аутовоспалительные заболевания

При классических моногенных аутовоспалительных заболеваниях поражения являются результатом различных мутаций в одном гене, который регулирует врожденный иммунитет. Эти мутации вызывают неконтролируемую активацию инфламмасомы, что приводит к сверхэкспрессии интерлейкина IL-1β и хемокинов, которые вызывают рекрутинг нейтрофилов, ключевых клеток аутовоспаления. Однако подобный патогенез заболеваний характерен и для других заболеваний, когда под воздействием множества как экзогенных, так и эндогенных стимулов происходит сверхнормальный синтез провоспалительных медиаторов, вызывающих повреждение ткани. Эти стимулы широкого спектра: холод, асбест, диоксид кремния и квасцы, эндогенных вещества (мочевая кислота и другие эндогенные продукты метаболизма).

Для эффективной терапии необходимо проводить четкое различие между аутовоспалительными заболеваниями, которые отражают дефекты врожденной иммунной системы, и аутоиммунными заболеваниями, которые выражают дефекты адаптивной иммунной системы.        Хотя воспаление является проявлением, того и другого заболевания, но подходы к терапии будут различными.

Отдельно хотелось бы остановится на синдроме вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (HLH) или синдроме активации макрофагов (MAS) — это термин, был впервые описан в ревматологии при потенциально опасном для жизни осложнения системных воспалительных заболеваний (системный ювенильный идиопатический артрит, системная красная волчанка (СКВ), болезнь Кавасаки, и периодические лихорадки). Гемофагоцитоз определяется как поглощение клеток крови, включая эритроциты (повышение ферритина), лейкоциты и тромбоциты, фагоцитарными клетками. Помимо этого, острая фаза MAS связана с заметно повышенным уровнем провоспалительных цитокинов. Этот цитокиновый шторм запускает каскад воспалительных процессов, которые, если их не лечить, приводят к повреждению тканей и смерти. Для MAS характерна неспособность NK-клеток и цитолитических CD8-T-клеток лизировать инфицированные и иным образом активированные антигенпрезентирующие клетки, что приводит к пролонгированному межклеточному взаимодействию и усилению провоспалительного цитокинового каскада (особенно IL-6, который снижает цитолитическую функцию NK-клеток).

В дальнейшем выяснилось, что MAS осложняет множество воспалительных состояний, включая, помимо аутоиммунной и аутовоспалительной патологией, злокачественные новообразования, инфекции (например, COVID-19, ВЭБ, сепсис) и первичные иммунодефициты.

Клиническими проявлениями синдроме активации макрофагов указаны в таблице (табл.81). Синдром определяется при наличии по крайней мере 5 диагностических критериев и/или при наличии мутации в гене, обуславливающем данное заболевание.

Клинические критерии диагностики синдрома активации макрофагов