Первой линией обороны против инфекционных агентов служат слизистые оболочки и кожа, которые совместно с клетками и молекулами иммунной системы образуют мукозо-ассоциированную лимфоидную ткань (mucosa-associated lymphoid tissue – MALT) препятствующую проникновению микроорганизмов. В ней сконцентрирована основная масса иммунной системы (на общей площади 400 м2 (120 м2 – дыхательная система, 250-400 м2 — желудочно-кишечный тракт, кожа — 1,5-2,0 м2, мочеполовая система — 1,5-2,0 м2) располагаются около 50% клеток иммунной системы). Структуризация МАLT зависит от анатомической локализации барьерной ткани (табл. 8)

Структуры мукозо-ассоциированной лимфоидной ткани (MALT)

Мукозальный иммунитет — это сложное взаимодействие между врожденными и адаптивными механизмами иммунной системы, зависящие от анатомического строения органов. Функционально он обеспечивается клетками, непосредственно находящимися в ткани (резидентные). Структура мукозального иммунитета имеет сходную организацию во всех анатомических отделах (рис. 10).

Механическая защита, осуществляемая эпителием, образующим границу внешней и внутренней среды организма (табл. 9). В эпителии отсутствуют межклеточное вещество и кровеносные сосуды, он непроходим для большинства патогенов. Помимо клеток эпителия в эпителиальном пласте находится большое количество резидентных клеток иммунной системы.

Виды эпителия

К другим механическим факторам, способствующим защите поверхности эпителия, можно отнести вымывающее действие слизи, слез, слюны, мочи. Слизь, действует как защитный барьер, препятствующий прикреплению бактерий к эпителиальным клеткам. Микробы и другие чужеродные частицы, захваченные слизью, удаляются механическим путем за счет движения ресничек эпителия, с кашлем и чиханием. При патологических процессах эти процессы усиливаются, возникает рвота, диарея, ринорея, слущивание (образование перхоти, шелушение). С другой стороны, плотный слой слизи отделяет кишечный эпителий от резидентных микробов, обеспечивая защиту за счет статического экранирования гликокаликсом (пушистое покрытие на внешней поверхности мембран) и ограничивая захват дендритными клетками кишечника микробов, содержит их в противовоспалительном состояние.

Многочисленные секреторные клетки вырабатывают вещества различной химической природы (табл. 10). Так, например, в кишечнике функционально схожие с нейтрофилами клетки Панета под воздействием бактерий или бактериальных антигенов секретируют антимикробные пептиды (дефензины, лизоцим и фосфолипазу A2) в просвет кишечной железы, тем самым способствуя поддержанию желудочно-кишечного барьера.

Отдельная популяция клеток, инициирующая иммунные реакции слизистой оболочки, мультискладчатые клетки (М-клетки). За счет своих особенностей (не секретируют слизь или пищеварительные ферменты и имеют более тонкий гликокаликс) они за счет эндоцитоза и/или фагоцитоза, и/или трансцитоза переносят микробы и частицы через слой эпителиальных клеток и доставляют их к антигенпрезентирующим клеткам, интраэпителиальным макрофагам и лимфоцитам.

Растворимые факторы секретов

В качестве факторов защиты в ответ на вторжение вируса и некоторых бактериальных агентов зараженные клетки различных тканей вырабатывают интерфероны I и III типа (IFN). Они секретируются сразу после контакта с вирусом и прямо пропорционально заражающей дозе. Под воздействием IFN в клетке происходит выработка сотен белков, вызывающих различные эффекты. Прежде всего РНК-активируемая протеинкиназа и рибонуклеаза L, приводящие к разрушению вирусной РНК, в результате чего подавляется синтез белков вирусной оболочки. В результате новые вирусные частицы, либо вовсе не формируются, либо их число уменьшается в десятки или сотни раз.

Помимо предотвращения репликации вирусов, секретируемый IFN защищает соседние клетки от вирусов, активирует клетки иммунной системы, подавляет пролиферацию клеток, усиливает экспрессию МНС I класса, представляя вирусные АГ цитолитическим Т-лимфоцитам (ЦТЛ). Участвует IFN и в формировании системных реакций (лихорадка, слабость, недомогание, головная боль), в регуляции гемопоэза и клеток иммунной системы (рис. 11).

Все остальные защитные механизмы осуществляются за счет рецепторного распознавании чужеродных структур, приводящие к иммунному ответу, которые можно разделить на два типа: врожденный и адаптивный иммунный ответ.

Врожденный иммунный ответ основан на распознавании чужеродных агентов с помощью специальных патоген-распознающих рецепторов (PRR). По функции все PRR могут быть разделены на сигнальные и эндоцитозные (рис. 12).

Первая группа рецепторов позволяет выявлять патоген-ассоциированные молекулярные структуры – PAMP, отсутствующие в организме человека (пептидогликаны, липополисахариды, липопротеины, липотейхоевая и тейхоевая, кислоты, флагеллин, нуклеиновые кислоты вирусов и бактерий, вирусные белки и др.), и/или молекулярные структуры, связанные с повреждением – DAMP – эндогенные вещества клеток, образуемые при гибели клеток и клеточном стрессе (белки теплового шока, белки S100, фибриллы амилоида-ß, дефенсины, кателицидины, галектины, аннексины, тимозины, цитокины ИЛ-1α и ИЛ-33, хроматин-связанный белок HMGB1, мочевая кислота и др.).

Вторая группа рецепторов — эндоцитозные PRR обеспечивает процессы фагоцитоза и последующую доставку патогена в лизосомы (начало адаптивного иммунного ответа) и активирует эффероцитоз (узнавание и поглощение апоптотических клеток).

Эпителиальные клетки имеют патоген-распознающие рецепторы, позволяющие выявлять PAMP. Взаимодействие PRR с PAMP и/или DAMP (рис. 13) через последовательную активацию адапторных белков, протеинкиназ и транскрипционных факторов, приводит к синтезу и секреции цитокинов (ИЛ-1, -2, -6, -8, -12, ФНО-α, ИФН-γ, ГМ-КСФ). За счет этого происходит активации самих клеток, несущих PRR, значительно усиливается их защитный потенциал (активируется продукция противомикробных пептидов и комплемента, усиливается фагоцитоз, переваривающая активность, продукция активных форм кислорода).

Эпителиальные клетки в основном имеют сигнальные PRR. Однако от их способности синтезировать защитные пептиды, обеспечить доступ лейкоцитов к тканям зависит исход развития заболевания.

Подобные PRR экспрессируются и на других клетках, находящихся в тканях и, прежде всего, на тканевых гранулоцитах (тучные клетки, базофилы, эозинофилы), системе мононуклеарных фагоцитов (моноциты, макрофаги и дендритные клетки), группе «тканевых» лимфоцитов и других неиммунных клеток (эндотелиальные клетки, фибробласты и др.). Именно активный синтез цитокинов привлекает периферические нейтрофилы, эозинофилы, базофилы и тучные клетки к субэпителиальным областям кишечника и ускоряет активацию и дифференцировку местных лимфоцитов.

Показано, что популяции тучных клеток, базофилов и эозинофилов из их миелоидных предшественников функционально можно рассматривать как единую систему тканевых гранулоцитов.

Тучные клетки богатые гранулами иммунные клетки, которые распределены по всему организму в областях, где обычно возможно соприкосновение с микроорганизмами (барьерные ткани), таких как слизистые оболочки и кожа, а также в большинстве тканей, окружающих кровеносные сосуды и нервы. Традиционно выделяют две подгруппы тучных клеток: клетки соединительной ткани (CTMC) и клетки слизистой оболочки (MMC). По происхождению CTMC делят на самоподдерживающиеся, которые заселены в тканях до рождения, и СТМС, поддерживаемые костным мозгом. У ММС четыре подгруппы: тучные клетки, содержащие триптазы, при отсутствии химазы (MCT), клетки; содержащие химазу, но не содержащие триптазу (MCВ); клетки, содержащие триптазу, химазу и карбоксипептидазу (MCTC) и клетки, экспрессирующих триптазу и карбоксипептидазу A3, но не химазу (MCC). Однако такое разделение неоднозначно, поскольку экспрессия протеаз может изменяться в зависимости от тканевого окружения. Непонятно и как именно их фенотип способствует развитию заболеваний человека.

Тучные клетки признаны регуляторными и эффекторными клетками как врожденного, так и адаптивного иммунитета, принимающими активное участие в развитии острых и хронических аллергических, аутоиммунных, воспалительных заболеваний и рака. Эти первичные, сигнальные клетки, связаны со многими иммунными и неиммунными клетками, которые реагируют на патогены и инициируют защитный ответ, высвобождая медиаторы, оказывающие различное действие на окружающие ткани (вазоактивное, сокращение гладкой мускулатуры, стимулирование периферических нервных окончаний, регулирование гемостаза и др., табл. 11). Они активно участвуют в формировании воспаления, аллергии и анафилаксии. Также тучные клетки играют важную роль в заживлении ран, ангиогенезе, иммунной толерантности, защите от патогенов и формировании гематоэнцефалического барьера.

Активация тучных клеток происходит за счет распознавания DAMP и/или PAMP и/или рецепторов, связанных с G-белком, так же активаторами могут служить белки комплемента. Отдельный механизм связан с рецептором IgE. Тучные клетки экспрессируют высокоаффинный рецептор (FcεRI) для Fc-области IgE. Этот рецептор имеет высокое сродство и связывание его с IgE необратимо. В результате чего тучные клетки покрываются IgE. Как и любое АТ оно специфично к одному конкретному антигену (аллергену). Аллерген связывается с вариабельными участками IgE, находящимся на поверхности тучных клеток и/или базофилов, активируют их. И, если в первом случае, медиаторы высвобождаются медленно (по частям), то IgE-опосредованный механизм подразумевает быстрое высвобождение (анафилактическая дегрануляция) содержимого гранул. Этим и обусловлены аллергические реакции, хотя изначально эта реакция связана с защитой от бактерий, простейших и гельминтов. Помимо острых немедленных явлений, аллергический процесс включает более поздние фазы, отмеченные инфильтрацией лейкоцитов и инициированием адаптивного иммунного ответа, за которыми следует хроническая фаза, которая включает стойкое воспаление, ремоделирование тканей и фиброз.

Медиаторы тучных клеток и базофилов и их свойства

Благодаря большому разнообразию других рецепторов, тучные клетки реагируют на различные типы стимулов, включая микробные, нервные, иммунные, гормональные, метаболические и химические триггеры, тем самым, проявляя антимикробные, неврологические, иммунные и метаболические функции. Именно взаимодействие тучных клеток и нервов способствует возникновению боли и зуда.

Базофилы наименее распространенный в периферической крови тип гранулоцитов, составляющий от 0,5 до 1% циркулирующих лейкоцитов. Морфологически, в отличии от других гранулоцитов крови, имеют базофильные гранулы, а в отличии от тучных клеток — сегментированное ядро, меньшие размеры и округлую форму.

Базофилы функционально тесно связаны с тучными клетками, хотя совершенно разные по своему происхождению и развиваются из разных гемопоэтических клонов. В отличие от тучных клеток, базофильные гранулы базофилов содержат меньше протеаз, кроме того, этих гранул в базофилах в целом меньше. Базофилы секретируют сравнительно немного активных веществ, однако по количеству выделяемого IL-4 они главный источник в организме, превосходя даже T-клетки.

На поверхности базофилов представлено большое число хемотаксических рецепторов, однако спектр Toll-подобных рецепторов (PRR) представлен скудно. Подобно тучным клеткам, базофилы имеют два типа рецепторов к иммуноглобулинам E: высокоаффинные (FcεRI) и низкоаффинные (FcεRII, или CD23), а также гистаминовые рецепторы H2. За счет этого базофилы быстро рекрутируются в лимфатические узлы, могут функционировать как антигенпрезентирующие клетки и имеют решающее значение для индукции дифференцировки Th2-клеток, а также связанных с ними воспалительных реакций после контакта с паразитами гельминтов или аллергенами. Все это дает основание предполагать, что базофилы в основном являются регуляторными, а не эффекторными клетками иммунитета.

Эозинофилы — разновидность гранулоцитов с крупными эозинофильными гранулами и сегментированным ядром. Это больше тканевые клетки, чем циркулирующие, поэтому в периферической крови их не более 150 клеток/мкл (1-3%). Дифференцировка эозинофилов регулируется цитокинами (ИЛ-3, ИЛ-5, ГМ-КСФ). После созревания IL-5 контролирует миграцию эозинофилов из костного мозга в кровь. Исходно эозинофилы локализуются в вилочковой железе, желудочно-кишечном тракте, матке и молочной железе. Эозинофилы способны секретировать на исходном уровне или при стимуляции большое количество разнообразных медиаторов (табл. 12).

Состав гранул эозинофилов

Исходя из локализации (паренхима/барьерная ткань), морфологии ядра (кольцеобразная/сегментированная), поверхностному фенотипу, ответу на ИЛ-5 различают два типа эозинофилов — резидентный (rEOS) и воспалительный (iEOS).

Характерной особенностью эозинофилов является их защитная антипаразитарная функция. Гельминты и их продукты их жизнедеятельности, медиаторы воспаления (прежде всего, гистамин) и хемокины, макрофагов, тучных и эпителиальных клеток привлекают эозинофилы в ткани.

Оказавшись в месте повреждения, эозинофилы прикрепляются к поверхности паразитов за счет своего рецептора к С3b (большинство гельминтов активируют систему комплемента по альтернативному пути с образованием С3b), высвобождают свои цитотоксические гранулярные белки, а также предварительно сформированные цитокины и липидные медиаторы, способствуя уничтожению паразитов, развитию воспаления и повреждению тканей.

Эозинофилы являются эффекторами в метаболизме гистамина, секретируемого тучными клетками. Фермент гистаминаза, выделяемый эозинофилами, катализирует расщепление гистамина, результатом чего является снижение концентрации гистамина в тканях. Эозинофилы фагоцитируют гистаминсодержащие гранулы тучных клеток, адсорбируют гистамин на своей плазмалемме, связывая его своими рецепторами. Эозинофилы секретируют и выводят вещество — фактор, тормозящий дегрануляцию и высвобождение гистамина из цитоплазмы тучных клеток. Эозинофилы являются предполагаемыми антигенпрезентирующими клетками и играют существенную роль в активации тучных клеток, коммуникации и функции Т-клеток.

Тканевые гранулоциты уже на уровне слизистых осуществляют активный фагоцитоз, однако основными фагоцитирующими клетками являются нейтрофилы, моноциты, дендритные клетки (они будут описаны в разделе врожденного иммунитета) и макрофаги.

Под фагоцитозом понимают процесс поглощения объекта с дальнейшим ферментативным разрушением его структуры. Процесс имеет несколько этапов (рис. 14).

Захваченная клетка или макромолекула подвергается действию целого ряда бактерицидных механизмов обезвреживания. Ряд микробов, будучи фагоцитированы, погибают в анаэробных условиях цитоплазмы. Бактерицидность обусловлена также снижением в вакуолях рН. Лизосомальные ферменты (лизоцим, липазы, нуклеазы, пероксидазы, протеазы, эстеразы, карбогидразы, фосфорилазы, нейраминидаза и др) вызывают деструкцию. Помимо лизосомальных ферментов катионные белки разрушают бактериальную мембрану, лактоферрин, связывает железо, кальпротектин – цинк необходимый для метаболических процессов бактерий.

Мощное бактерицидное действие оказывают супероксиданион, пероксид водорода, синглетный активный кислород и гидроксильные радикалы возникающие за счет изменения метаболизма. Усиление окисление глюкозы (гексозомонофосфатный шунт) и генерирации НАДФН, который используется для восстановления молекулярного кислорода, связанного с уникальным мембранным цитохромом. Микробные клетки обычно погибают в фагоцитах в течение нескольких минут. Более того, сочетание пероксида, миелопероксидазы и ионов галогенов создает мощную систему галогенирования, способную вызвать гибель не только бактерий, но и вирусов. После переваривания бактерий продукты деградации либо высвобождаются из клетки, либо содержимое вакуоли растворяется в цитоплазме и фагоцит аутолизируется.

Весь набор ферментов гранулоцитов может действовать не только внутри клетки, но и высвобождаться в окружающие ткани, уничтожая таким образом паразитов, не подвергающихся фагоцитозу по своим размерам.

Нейтрофилы и другие гранулоциты и тучные клетки при особой программируемой смерти (NET-осе) могут высвобождать так называемые нейтрофильные внеклеточные сети, ловушки (NET), которые в основном состоят из содержимого их клеточных ядер, таких как ДНК и гистоны, и обладают антимикробным действием.

Макрофаги и другие антигенпрезентующие клетки, находящиеся в большом количестве в MALT, также распознают и фагоцитируют патогены. В последующем они с помощью протеолитических ферментов расщепляя патоген на пептидные фрагменты (процессинг) и в  комплексе с молекулой MHC II класса представляют фрагменты патогена (АГ) на поверхность клетки (презентация АГ), тем самым запускают процесс нейтрализации патогенов по распознаванию уникальной чужеродной структуры (АГ). На уровне MALT под эпителием в lamina propria находятся изолированные лимфоидные фолликулы, куда и доставляется АГ дендритными клетками (рис. 10). Находящиеся там T-хелперы (Th1, Th2 и Th17) и В-лимфоциты инициируют гуморальный адаптивный иммунный ответ. В основном синтезируется IgA (70% синтеза всех иммуноглобулинов). Практически все IgA поступают на слизистые поверхности в виде димеров. В связи со своей структурой (закрытые Fc-фрагменты) sIgA ограничивает нормальную микрофлору от воздействия комплемента и гранулоцитов.

Учитывая, что система барьерных тканей тесно связана с регионарными лимфатическими образованиями: лимфатическим узлами, аппендиксом, миндалинами и пр. это позволяют перевести иммунный ответ с местного уровня на системный. С другой стороны часть антиген-специфических клеток выходит в системный кровоток и расселяется (хоминг) в другие участки MALT, формируя на месте синтез АТ на данный АГ чем и обеспечивается глобальная защита всех барьерных тканей. Эффект действия пробиотиков можно объяснить в том числе и этим механизмом.

Основными клетками именно мукозального иммунитета являются макрофаги. Макрофаги представляют собой крупные клетки, которые присутствуют во всех органах и тканях, где может произойти микробное вторжение или накопление инородных частиц. В зависимости от местоположения имеют разные названия: моноциты — костный мозг / кровь, клетки Купфера – печень, гистиоциты — лимфатические узлы и соединительная ткань, микроглия — центральная нервная система, остеокласты – кость, внутриклубочковые мезангиальные клетки – почки, альвеолярные макрофаги – легкие, макрофаги красной пульпы – селезенка и т.д..

По происхождению необходимо выделять популяцию тканевых (или резидентных) макрофагов и макрофаги моноцитарного (костномозгового) происхождения. Тканевые макрофаги заселяют ткани в период эмбриогенеза и поддерживают свою численность за счёт пролиферации. Это долгоживущие клетки имеют выраженную тканеспецифичность и превалируют по численности над моноцитарными макрофагами, однако с возрастом организма их доля уменьшается.

Популяция макрофагов моноцитарного происхождения короткоживущая, однако их количество резко увеличивается при воспалении и нормализуется по его окончании. Это независимые друг от друга популяции выполняют многочисленные функции.

Во-первых, удаление умирающих или мертвых клеток и клеточного мусора. Во-вторых, играют решающую роль в инициации иммунного ответа, представляя антигены. В-третьих, за счет синтеза широкого спектра цитокинов макрофаги регулируют развитие воспаления, мукозальный, врожденный и адаптивный иммунные ответы. Синтезируя протеин C, тромбомодулин, тканевой фактор, фактор VII, фактор XIII и ингибитор активатора плазминогена, регулируют гемостаз.

Под воздействием различных сигнальных молекул макрофаги активируются с формированием различных функциональных фенотипов. Традиционно макрофаги разделяют на «классически активированные» макрофаги (М1 фенотип) и «альтернативно активированные» макрофаги (М2 фенотип), что позволило сформулировать гипотезу об их поляризации (по типу Th1/Th2). Однако накопившиеся сведения про другие типы макрофагов, которые отличались от фенотипов М1- и М2-макрофагов и метаболическое перепрограммирование макрофагов из М1 в М2 и наоборот не позволяют однозначно определять различные типы макрофагов. Тем не менее, на основе их функции и ключевых маркеров можно выделить популяцию М1 и 4 популяции М2 макрофагов (рис. 15).

М1 макрофаги формируются под воздействием PAMP, DAMP и провоспалительных цитокинов (IFN-γ, TNF). Эти клетки обладают высокой фагоцитарной активностью, что позволяет им нейтрализовать любые патогены и фагоцитировать апоптозные нейтрофилы и другие клетки, обильно продуцируют цитокины.

Альтернативно активированные макрофаги M2 формируются при стимуляции их интерлейкинами, глюкокортикоидами, иммунными комплексами, агонистами TLR и др. Они мигрируют в зоны инвазии гельминтов, скапливаются в очагах фиброза, в заживающих ранах кожи и опухолях. На основе их функции и ключевых маркеров M2 макрофаги разделены на четыре отдельных типа — M2a, M2b, M2c и M2d. М2а наблюдаются вокруг личинок гельминтов и простейших, аллергены которых индуцируют иммунный Тh2 ответ, сопровождающийся продукцией ИЛ-4 и ИЛ-13. М2b функционально близки к М1 макрофагам, продуцируют провоспалительные медиаторы, но и ИЛ-10, усиливают продукцию антител. М2с макрофаги обладают супрессивными свойствами – тормозят активацию и пролиферацию СD4⁺-лимфоцитов, вызванную антигенной стимуляцией и способствуют элиминации активированных Т-клеток. M2d особая группа макрофагов, формирующиеся в ответ на ИЛ-6 и аденозины. Эти макрофаги также рассматриваются как ассоциированные с опухолью макрофаги (TAM). Они стимулируют миграцию раковых клеток, образование метастазов и ангиогенез. ТАМ не способны лизировать опухолевые клетки, но в большом количестве синтезируют противовоспалительные цитокины, за счет чего снижается противоопухолевая активность Т- и NK-клеток.

Особыми защитными свойствами в основном без фагоцитоза на слизистых и в ткани обладают резидентные лимфоидные клетки. Эти популяции включают резидентные Т- клетки памяти (Т-RM) и «нетрадиционные» Т-клетки (инвариантные NKT (iNKT) -клетки, связанные со слизистой оболочкой инвариантные Т-клетки (MAIT) и γδТ-клетки и появляющееся семейство резидентных в ткани NK (trNK) -клетки. Они представляют большую группу лимфоцитов, выстилающие весь желудочно-кишечный тракт человека (на десять эпителиальных клеток приходится один лимфоцит). Часть из них представлено интраэпителиально (кишечные интраэпителиальные лимфоциты (iIEL), часть находится в собственной пластинке кишечника, образуя совместно с другими клетками иммунной системы лимфоидные структуры, такие как брыжеечные лимфатические узлы и пейеровы бляшки, а также диффузные лимфоидные фолликулы.

Т-RМ-клетки памяти обеспечивают передовую защиту от вторжения патогенов из-за их массивного присутствия в барьерных тканях. Это ранее сформировавшиеся ЦТЛ.

Считается, что Т-клетки стимулируются АПК, подвергаются клональной экспансии и дифференцируются в эффекторные Т-клетки, которые мигрируют к месту инфекции. После устранения инфекции меньшая часть этих эффекторных Т-клеток остается в живых и дифференцируется в Т-клетки памяти, которые могут быть обнаружены в крови (Т-клетки центральной памяти (Т-CM) и во вторичных лимфоидных органах (Т-клетки эффекторной памяти (Т-ЕМ), но большая часть — это нециркулирующие Т-клетки памяти, которые остаются резидентными в периферических тканях (Т-RM). При рестимуляции Т-RМ-клетки дают вторичные Т-RМ-клетки, которые участвуют в различных эффекторных функциях, включая цитолитическую активность, секрецию провоспалительных цитокинов (IFN-γ, ИЛ-12, TNF-α), а также рекрутирование других клеток адаптивного и врожденного иммунитета. Группа iIEL включает разные подмножества CD4⁺TCRαβ⁺, CD4⁺CD8αα⁺TCRαβ⁺, CD8αβ⁺TCRαβ⁺, CD8αβ⁺CD8αα⁺TCRαβ+, CD8αα⁺ TCRαβ⁺, iCD8α, iCD3⁺, однако функция многих из них не определена.

Клетки iNKT представляют собой липид-чувствительные Т-клетки врожденного иммунитета, напоминающие клетки ILC1 и ILC3, которые мы опишем ниже. Они играют значительную роль в надзоре за опухолью и контроле некоторых вирусных и бактериальных инфекций.

Клетки MAIT очень распространены у людей и проявляют функции аналогичные для клеток iNKT. MAIT-клетки помимо слизистых оболочек могут быть в крови, печени и легких. Клетки MAIT реагируют на воспалительные цитокины (ИЛ-7, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-18, IFN-α/β). Инфицированные клетки слизистых представляют АГ MAIT-клеткам, которые лизируют бактериально-инфицированные клетки, используя гранзим B. MAIT так же вырабатывают провоспалительные цитокины и цитокины, активирующие адаптивный иммунитет, формируют иммунную память. При всех этих процессах необходимо большое количество витамина В2 (рибофлавин).

MAIT обнаружены и в первичных, и метастатических опухолях. Однако до сих пор неясно, играют ли они отягчающую роль в злокачественных новообразованиях или способствуют противораковому иммунитету.

Гамма/дельта Т-лимфоциты, (интраэпителиальные лимфоциты, γδТ-клетки). «Неклассическая» субпопуляция Т-лимфоцитов обладают одновременно свойствами эффекторных и регуляторных клеток. Основное место локализации MALT: слизистая оболочка кишечника и респираторного тракта, эпидермис кожи. В периферической крови человека содержание γδТ-клеток не более 5% от числа лимфоцитов. Они участвуют в формировании 1-й линии иммунной защиты, играя роль цитотоксических клеток; выступая в качестве регуляторных Т-клеток ограничивают интенсивный иммунный ответ и аутоагрессию; способны к фагоцитозу мигрируя в лимфатические узлы, выступают как АПК и способствуют регенерации эпителия при его повреждениях. В основном распознают АГ без представления пептидных эпитопов в MHC, играют важную роль в распознавании липидных антигенов, могут запускаться сигналами тревоги, формировать иммунную память.

Резидентные в ткани NK (trNK) клетки. Клетки trNK были выделены из NK-клеток и считаются «врожденными аналогами» T-RM-клеток. Впервые описаны в печени. В дальнейшем дифференцируются в матке, коже, почках, легких и жировой ткани. Подмножество клеток trNK представляет собой CD56^bright-клетки, экспрессируют Ig-подобный рецептор киллерных клеток (KIR), с низким уровнем CD16, CD57 и перфорина. Они продуцируют высокие уровни воспалительных цитокинов, таких как IFN-γ, TNF и GM-CSF, плохо дегранулируют при стимуляции. Этот тип клеток был идентифицирован на границе раздела матери и плода. Их уменьшение ухудшает развитие плода и приводит к задержке роста плода.

Большую роль в формировании мукозального иммунитета принадлежит В-лимфоцитам. Пул этих клеток можно разделить на 3 популяции: В1-, фолликулярные или В2-лимфоциты и В-клетки маргинальной зоны. Первые две популяции в большом количестве находятся в слизистых.

В1-лимфоциты — это небольшая популяция В-клеток (около 5 % от общей популяции B-клеток). Они осуществляют быстрые реакции на проникновение через барьеры широко распространённых бактерий (противобактериальные «пограничники»), поэтому и локализованы в основном в прибарьерных полостях (брюшная и плевральная полости). Там же находятся и клетки-предшественники В1-лимфоцитов, т.к. их пул поддерживается без участия стволовых клеток костного мозга. B1-лимфоциты продуцируют IgM (определяется как IgM крови, который в основном и вырабатывается В1-лимфоцитами). Помимо этого, В1-лимфоциты продуцируют аутоантитела, структурно похожие на бактериальные антигены, например, белки системы групп крови ABO. Имеется мнение, что В1-клетки можно разделять на подклассы В1а (CD5⁺) и B1b (CD5^—), хотя они сходные по своим свойствам.

В2 (фолликулярные)-лимфоциты — обычные «классические» В-лимфоциты, созревают в костном мозге, затем мигрируют в селезенку, проходя через две переходные стадии: Т1 и Т2. T2 дифференцируются в фолликулярные (FO) B-клетки, или B-клетки маргинальной зоны (MZ). В2-клетки — наиболее распространенный тип B-клеток, не циркулируют в крови, обнаруживаются в основном в лимфоидных фолликулах (содержащих зародышевые центры), селезенке и лимфатических узлах. В отличии от других В-лимфоцитов, В2-клетки экспрессируют высокие уровни IgD и CD23, низкие уровни CD21 и IgM, при отсутствии CD1 или CD5. Основная их функция: связываться с антигеном, получая помощь от Т-хелперов, дифференцироваться в плазматическую клетку, которая секретирует большое количество антител. В слизистых — это секреторные антитела IgA (SIgA). Данные антитела представляют собой димеры молекул IgA, соединенных J-цепью и секреторным компонентом, который транспортируется через барьер эпителиальных клеток в просвет органа (до 5 г в день). Секреторный компонент sIgA защищает иммуноглобулин от действия протеолитических ферментов. SIgA связывается со слоем слизи желудочно-кишечного тракта, предстательной железы, респираторного эпителия, слезой, слюной, потом, выделением из мочеполовых путей покрывает эпителий, и действует как антигенспецифический барьер для патогенов и токсинов. Наличие его в молозиве обеспечивает иммунитета новорождённых и способствует формированию, а в дальнейшем и регулированию состава комменсальной микробиоты. Этот эффект достигается тем, что Fc-концы sIgA сшиты и не активируют фагоциты и комплемент.

Таким образом, мукозальный иммунитет — это первый уровень защиты организма с элементами взаимодействия врожденного и адаптивного иммунитета. На уровне MALT происходит основная защита организма от патогенных возбудителей. Чаще всего именно адекватные механизмы мукозального иммунитета обеспечивают бессимптомное течение инфекций. Однако, если происходит повреждение эпителия большой площади с проникновением в организм патогенных микроорганизмов и/или интенсивный синтез и секреция цитокинов, формируются системные реакции врожденного и адаптивного иммунитета и вовлечение всего организма в патологический процесс.