Таргетная терапия или молекулярно-таргетная терапия является одним из основных методов лечения рака и аутоиммунных заболеваний. Как форма молекулярной медицины, таргетная терапия блокирует рост раковых или гиперсенсибилизированных клеток, вмешиваясь в конкретные целевые молекулы. Большинство агентов для таргетной терапии являются клетки и молекулы иммунной системы поэтому имеет смысл выделить иммунотерапию с применением биофармацевтических препаратов, направленных на конкретные мишени иммунной системы. В идеале при диагностики иммунных нарушений используя принципы топической диагностики у больного определяются те или иные мишени и в дальнейшем используя таргетную терапию проводится лечение.
По точки приложения таргентные препараты имеет смысл разделить на препараты блокирующие цитокины и другие молекулы иммунной системы, направленные на рецепторы клеток иммунной системы, и препараты, действующие на различные сигнальные пути клеток иммунной системы (рис. 129). Для этих целей используют малые молекулы или моноклональные антитела.
В фармакологии к малым молекулам относятся практически все лекарственные вещества тем не менее с позиций таргетной терапии значение термина «малые молекулы» определяется как низкомолекулярные вещества, которые способны связываться с определёнными, чётко установленными, биологическими молекулярными мишенями — теми или иными специфическими биополимерами, такими, как тот или иной рецепторный, ферментный или регуляторный белок или нуклеиновая кислота, и действовать как эффектор, изменяя химическую структуру, пространственную конформацию, активность или функцию данного биополимера. Малые молекулы могут выполнять различные биологические функции, в частности служить передатчиками или блокаторами сигнала.
Моноклональных АТ – это антитела строго заданной специфичности, которые синтезируются одним клоном, т.е. отдельной линией лимфоидных клеток. Моноклональные АТ получают путем слияния В-лимфоцита, вырабатывающего антитела заданной специфичности и опухолевой клетки, лимфоидной ткани – плазмоцитомы, обеспечивающей непрерывный рост образующегося гибрида. Слившиеся гибридомные клетки могут бесконечно размножаться и синтезируемые ими моноклональные АТ могут быть получены в неограниченном количестве. Таким образом получают моноклональные АТ к определенным АГ бактерий или вирусов, опухолевых клеток, лимфоцитов, гормонов, ферментов, медиаторов и т.д. С появлением моноклональных АТ в биологии и медицине связана современная эпоха исследований высокой точности. Их использование в повседневных исследованиях в клинической и лабораторной диагностиках сегодня стало уже рутинным методом. Первоначально для лечения использовались мышиные антитела, однако это приводило к реакциям гиперчувствительности и как следствие, снижению эффективности. Для уменьшения чужеродности были разработаны химерные, гуманизированные («очеловеченные») и полностью человеческие антитела. Все названия моноклональных антител оканчиваются на корень -mab. Для обозначения источника мАТ к корню присоединяется субкорень: -оmab — мышь, ximab – химерные, zumab – гуманизировнные, -xizu- частично химерные и частично гуманизированные антитела, umab – полностью человеческие. Для определения цели лекарства определен субэлемент, предшествующий источнику антитела: — ci- для системы кровообращения, -li- для иммунной системы, -ne — для нервной системы и т.д. Если мАТ ПЭГилировано (присоединено к молекулам полиэтиленгликоля) для замедления его расщепления и снижения иммуногенности, добавляется слово пегол.
Ингибиторы цитокинов (табл.116).
Группа препаратов ингибиторов ФНО (этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб, голимумаб) образует устойчивый комплекс как с растворимой, так и с мембранассоциированной формами человеческого ФНО-альфа, снижая его функциональную активность. Понижает концентрацию (связывает и ингибирует синтез) ИЛ−1, ИЛ−6, ИЛ−8, моноцитарного хемоатрактантного белка-1, оксида азота, металлопротеиназ (коллагеназа, стромелизин), и других индукторов воспаления и тканевой деструкции, а также уровень растворимых форм молекул адгезии — ICAM−1 и E-селектина, отражающих активацию сосудистого эндотелия.
Канакинумаб — человеческое моноклональное антитело интерлейкину-1β. Канакинумаб связывается с человеческим ИЛ-1β, конкурентно ингибируя активацию генов под действием интерлейкина-1β и продукцию медиаторов воспаления — интерлейкина-6 и ЦОГ-2.
Дупилумаб рекомбинантное человеческое моноклональное антитело (IgG4), которое блокирует передачу сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13. Эти интерлейкины выступают в качестве основных факторов воспаления 2-го типа, активируя множественные типы клеток (тучные клетки, лимфоциты, эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги) и индуцируя множественные медиаторы (иммуноглобулин Е, гистамин, лейкотриены, хемокины и цитокины, включая эотаксин/CCL11, TARC/CCL17 и ИЛ-5), участвующие в воспалении 2-го типа. Блокирование пути передачи сигналов ИЛ-4/ИЛ-13 у пациентов снижает концентрации многих из этих маркеров воспаления 2-го типа, включая иммуноглобулин Е, периостин и множественные провоспалительные цитокины и хемокины (например, эотаксин, TARC), предотвращает последующие действия этих цитокинов и хемокинов, в т.ч. гиперплазию бокаловидных клеток, гиперреактивность гладкомышечных клеток дыхательных путей, эозинофильное воспаление в легких, другие воспалительные процессы в легких, а также предотвращает нарушение функции легких; при этом снижение выраженности эозинофильного воспаления в легких происходит независимо от нормального или повышенного уровня эозинофилов в крови.
Ингибиторы цитокинов
Даклизумаб (гуманизированные моноклональные мышиные антитела) и базиликсимаб (химерное моноклональное антитело против рецептора интерлейкина-2). Действуют как антагонисты рецепторов интерлейкина-2 путем связывания с альфа-цепочкой рецептора интерлейкина-2, который экспрессируется на поверхности активированных Т-лимфоцитов. В результате специфического связывания антитела с антигеном происходит угнетение активности Т-лимфоцитов и вследствие этого угнетается иммунный ответ.
Тоцилизумаб и олокизумаб (рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору ИЛ-6), сарилумаб и левилимаб (человеческое моноклональное антитело (IgG1) к рецептору ИЛ-6), связывают и подавляют как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, участвующих в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в т.ч. воспалительных, остеопороза и новообразований. Показалали свою эффективность при COVID-19.
Устекинумаб полностью человеческое моноклональное антитело, которое блокирует биологическую активность ИЛ-12 и ИЛ-23, предотвращая связывание р40 с рецептором
ИЛ-12R-β1, экспрессируемым на поверхности иммунных клеток. ИЛ-12 и ИЛ-23 являются гетеродимерными цитокинами, которые секретируются активированными антигенпрезентирующими клетками, в частности макрофагами и дендритными клетками. ИЛ-12 активирует NK-клетки, стимулирует дифференциацию CD4+ Т-клеток до Т-хелперов 1 (Th1), а также усиливает выработку интерферона гамма. ИЛ-23 стимулирует образование Т-хелперов 17 (Th17) и увеличивает секрецию ИЛ-17А, ИЛ-21 и ИЛ-22.
Секукинумаб (полностью человеческое антитело) и иксекизумаб (гуманизированное моноклональное антитело к цитокину интерлейкин 17А. Связывают и нейтрализует провоспалительный цитокин — ИЛ-17А. Оказывает направленное действие на ИЛ-17 и ингибирование его взаимодействия с рецептором ИЛ-17, который экспрессируется разными типами клеток, включая кератиноциты и синовиоциты. В результате этого блоктруется высвобождение провоспалительных цитокинов, хемокинов и медиаторов повреждения тканей и снижает вклад ИЛ-17А в аутоиммунные и воспалительные заболевания. В клинически значимых концентрациях препаратов достигает кожи и снижает концентрацию местных воспалительных маркеров.
Гуселькумаб селективно связывается с белком ИЛ-23 с высокой специфичностью и аффинностью. ИЛ-23 — регуляторный цитокин, который влияет на дифференцировку, распространение и жизнеспособность субпопуляций Т-клеток (например, Th17 и Тс17) и незрелых субпопуляций иммунных клеток, являющихся источником эффекторных цитокинов, включая ИЛ-17А, ИЛ-17Е и ИЛ-22, способствующих развитию воспалительных заболеваний. В исследованиях у людей было показано, что селективная блокада ИЛ-23 нормализует выработку этих цитокинов.
Омализумаб (ксолар, генолар) является гуманизированным моноклональным антителом, полученным на основе рекомбинантной ДНК; селективно связывается с иммуноглобулином (IgE). Омализумаб представляет собой IgG1 каппа антитело, содержащее человеческую структурную основу с определяющими комплементарность участками мышиного антитела, связывающими IgE.
Омализумаб применяется при лечении персистирующей атопической бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются применением ГКС, у пациентов 6 лет и старше; лечение хронической идиопатической крапивницы, резистентной к терапии блокаторами H1-гистаминовых рецепторов, у пациентов 12 лет и старше. Имеются исследования по применению омализумаба при атопическом дерматите.
Ингибиторы контрольных точек
Вторая группа таргетных иммуноактивных препаратов направлена на рецепторы клеток иммунной системы. Некоторые из них описаны выше т.к. рецепторы к цитокинам блокируются за счет применения мАТ селективно связывающиеся с рецепторами клеток иммунной системы блокируя его действия. Особенно это важно при иммунотерапии рака (табл.117).
Терапия ингибиторами контрольных точек произвела революцию в онкологии. Терапия нацелена на иммунные контрольные точки, ключевые регуляторы иммунной системы, которые при стимуляции могут ослабить иммунный ответ на иммунологический стимул. Некоторые виды рака могут защитить себя от нападения, стимулируя иммунные контрольные точки. Терапия может блокировать тормозящие контрольные точки, восстанавливая функцию иммунной системы.
Ингибиторы контрольных точек
В настоящее время одобренные ингибиторы контрольных точек CTLA4, PD-1 и PD-L1. PD-1 является трансмембранным белком запрограммированной гибели клеток 1 (также называемым PDCD1 и CD279), который взаимодействует с PD-L1 (лиганд 1 PD-1 или CD274). PD-L1 на поверхности клетки связывается с PD1 на поверхности иммунных клеток, что подавляет активность иммунных клеток. Среди функций PD-L1 ключевая регулирующая роль в активности Т-клеток. Опосредованная раком активация PD-L1 на поверхности клетки может ингибировать Т-клетки, которые в противном случае могли бы атаковать. Антитела, которые связываются либо с PD-1, либо с PD-L1 блокируют это взаимодействие, и позволяет Т-клеткам атаковать опухоль.
Ипилимумаб (Ервой). Рекомбинантное человеческое моноклональное антитело, связывается с цитотоксическим Т-лимфоцитассоциированным антигеном 4 (CTLA- 4). CTLA-4 является ключевым регулятором активации Т-лимфоцитов. Ипилимумаб является ингибитором CTLA-4, блокирует тормозные сигналы каскада CTLA-4, увеличивая количество противоопухолевых Т-хелперов, которые в свою очередь вызывают рост числа прямых Т-киллеров. Показано, что блокада CTLA-4 также уменьшает регуляторную функцию Т-клеток, что может приводить к усилению иммунного противоопухолевого ответа. Ипилимумаб может селективно уменьшать количество Т-регуляторных клеток в области опухоли, приводя к росту отношения противоопухолевых Т-хелперов к Т-регуляторам, что способствует гибели опухолевых клеток.
Ниволумаб (человеческое мАТ) и пембролизумаб (гуманизированное мАТ) представляет собой высокоаффинное АТ к PD-1 рецептору, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути PD-1, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или антигенпрезентирующих клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет.
В периферической крови пациентов, которые получали пембролизумаб по 2 мг/кг каждые 3 недели или по 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, наблюдалось увеличение процентного содержания активированных (т.е. HLA-DR+) CD4+ и CD8+ Т-клеток после лечения всеми дозами и схемами без повышения общего числа циркулирующих Т-лимфоцитов.
Дурвалумаб полностью человеческое, высокоаффиное мАТ (IgGlK), которое селективно блокирует взаимодействие PD-L1 с PD-1 или CD80 (В7.1), при этом не затрагивая взаимодействие между PD-1 и PD-L2. Селективная блокада взаимодействий между PD-L1 и PD-1 и PD-L1 и CD80 приводит к усилению противоопухолевого иммунного ответа, который может привести к элиминации опухоли за счет восстановления цитотоксической активности Т-клеток, их пролиферации и выработки цитокинов. Такими же эффектами обладают авелумаб (человеческий иммуноглобулин IgGl мАТ против PDL1) и атезолизумаб (гуманизированное мАТ против PD-L1).
К сожалению, ингибиторами контрольных точек могут быть вызваны иммунологические побочные эффекты для большинства систем и органов организма. Чаще всего возникают осложнения в желудочно-кишечном тракте, эндокринных железах, легких на коже, и в печени, реже поражаются ЦНС, костно-мышечная и сердечно-сосудистая системы органы кроветворения (рис. 130).
Используя общие терминологические критерии для нежелательных явлений Национального института рака США (Common terminology criteria for adverse events grading — CTCAE), тяжесть неблагоприятных событий и токсичность режимов необходимо как можно раньше распознать, классифицировать, и своевременно провести терапию (табл. 118), с привлечением врачей определенной специальности (дерматолог, эндокринолог, ревматолог и др.).
Критерии классификации нежелательных явлений (CTCAE)
В соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO), Европейского общества медицинской онкологии (ESMO), рабочей группы, изучающей онкологическую токсичность иммунотерапии и Национальной комплексной онкологической сетью США (NCNN) для улучшения соответствующей оценки и лечения рекомендованы мероприятия, описываемые ниже.
Поражение кожи. Наиболее часто встречающееся осложнение (37–70 % у пациентов с анти-CTLA-4 терапией и 17–37 % — анти-PD-1/PD-L1 терапией. В 3 % случаев токсичность выше 3-й степени тяжести). Время возникновения от 2 недель до нескольких месяцев от начала терапии. Клинические проявления варьируют от зуда, витилиго, воспалительных высыпаний (реакции кожной гиперчувствительности, макулопапулезная, угревая, эксфолиативная и псориазообразная форма сыпи), буллезных дерматозов (буллезный пемфигоид, буллезная лекарственная реакция) до тяжелых и жизнеугрожающих (синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, синдром лекарственной гиперчувствительности с эозинофилией и системными проявлениями) состояний. Однако необходимо отметить, что развитие иммуноопосредованных осложнений поражения кожи коррелирует с лучшим клиническим ответом и большей выживаемостью пациентов.
Диагностика основана на анамнезе и данных физикального осмотра. Особое внимание необходимо уделить на процент площади пораженной кожи и наличие или отсутствие пузырей. Положительный признак Никольского (образования пузырей под действием механического давления) должен настораживать относительно развития синдрома Стивенса — Джонсона, при котором поражаются слизистые оболочки и наблюдаются системные проявления (лихорадка, слабость, сонливость, конституциональные симптомы).
Рекомендуемая тактика. За исключением буллезного поражения, большинство проявлений кожной токсичности 1-й и 2-й степени можно лечить с помощью местной терапии (смягчающие средства, мази с глюкокортикоидами) с продолжением терапии ингибиторов контрольных точек. При 3–4-й степени токсичности следует назначать внутривенный (в/в) метилпреднизолон (МП) в дозе 1–2 мг/кг в течение 3–5 дней с переходом на оральные формы из расчета 0,5–1 мг/кг с постепенным снижением дозы через 3–4 недели по мере разрешения кожных проявлений. Пациенты с поражением поверхности тела более 30% должны находиться в специализированном дерматологическом отделении. В стероидно-резистентных случаях альтернативным подходом считается применение в/в иммуноглобулина, ритуксимаба или циклоспорина в сочетании с ГК и локальной терапией.
Поражение желудочно-кишечного тракта. Частота развития осложнений при применении ингибиторов контрольных точек в виде колита составляет 8–27 %, диареи — около 54 %, аутоиммунного гепатита 10-20 %, бывают и другие более редкие гастроинтестинальные осложнения в виде дисфагии, гастрита, дуоденита и панкреатита. При этом 37 % смертельных исходов на фоне лечения связано именно с поражением ЖКТ. Время начала гастроинтестинальных осложнений обычно составляет 5–12 недель после начала терапии.
Диагностика. Симптомы поражения кишечника включают боль в животе, чаще спастического характера, тошноту, вздутие, кровь или слизь в кале, нарушение стула. Диагностическое обследование у пациентов с подозрением на развитие индуцированного колита включает стандартное лабораторное тестирование для исключения инфекционной и неинфекционной этиологии, включая общий анализ крови (ОАК), биохимическое исследование крови, бактериологический посев кала, определение С-реактивного белка (СРБ), кальпротектина и/или лактоферрина. На компьютерной томографии брюшной полости с контрастированием для индуцированного колита характерен застой в брыжеечных сосудах, утолщение стенки толстой кишки, растяжение кишечника и уплотнение периколитической клетчатки. При затруднении диагностики и/или для оценки тяжести колита следует провести прямую визуализацию толстой кишки с помощью колоноскопии (индуцированный колит преимущественно поражает нисходящую ободочную кишку). Наличие изъязвления при прямой визуализации, как правило, ассоциировано со стероид-рефрактерным течением колита, и в этих случаях необходимо как можно более раннее назначение ингибиторов ФНО-α (инфликсимаба или адалимумаба). У пациентов с тяжелым колитом необходимо провести исследования для исключения туберкулезной инфекции, ВИЧ, вирусных гепатитов с целью подготовки к возможной терапии ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО-α) при стероид-резистентном колите.
Рекомендуемая тактика. Пациентам с колитом 1–2-й степени токсичности следует воздержаться от терапии иИКТ, лечение следует возобновлять только в случае разрешения гастроинтестинальных проявлений. При развитии токсичности 3–4-й степени рекомендуется прекращение терапии анти-CTLA-4. Терапию анти-PD-1, PD-L1 можно возобновить при восстановлении состояния кишечника. Необходимо назначение системных глюкокортикоидов (в дозе <10 мг/кг/сут (в преднизоновом эквиваленте) при 2-й степени токсичности, 1–2 мг/кг/сут — при 3–4-й с постепенным уменьшением дозы в течение 4–6 недель при достижении 1-й степени токсичности). Следует проводить поддерживающую терапию при помощи регидратации, электролитных растворов и антидиарейных агентов. При отсутствии адекватного клинического ответа в течение 48–72 ч после терапии ГК следует начать терапию ингибитором ФНО-α (инфликсимабом) 5–10 мг/кг с повторной инъекцией через 2 недели. Повторная колоноскопия не является обязательной и может быть предложена для случаев 2-й степени токсичности или выше для мониторинга активности заболевания, для оценки достижения полной ремиссии, особенно при планировании возобновления терапии.
При поражении гепатобилиарной системы появляется повышение сывороточных печеночных ферментов — аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (в 2–10 % случаев, при комбинированном лечении до 25–30 %, при этом токсичность 3-й степени регистрируется в 15 % случаев). Симптомы развиваются преимущественно в течение первых 6–12 недель от старта лечения в большинстве случаев бессимптомно и проявляются только изменениями уровней печеночных ферментов.
Диагностика. При ведении таких пациентов в обязательном порядке необходимо исключить вирусную инфекцию (хронические гепатиты В, С, D и Е). Аутоиммунный гепатит на фоне лечения характеризуется отрицательными тестами на антинуклеарные антитела (ANA), антитела к гладкой мускулатуре, антитела к микросомам печени и почек. Достоверный диагноз аутоиммунного гепатита требует биопсии печени с обнаружением диффузной инфильтрации Т-клетками, выраженными синусоидальными гистиоцитарными инфильтратами и повреждением центральной вены. КТ и/или ультразвуковое исследование печени и желчевыводящих путей позволяют исключить метастатический процесс или желчнокаменную болезнь. У некоторых пациентов с ассоциированным гепатитом может отмечаться незначительная гепатомегалия, перипортальный отек или лимфаденопатия.
Рекомендуемая тактика. Пациентам необходимо назначить системные глюкокортикоиды в дозе, аналогичной для лечения колита, а в стероид-резистентных случаях (при отсутствии улучшения в течение 3 дней) к лечению следует добавлять азатиоприн или микофенолата мофетил в соответствии с рекомендациями по лечению аутоиммунного гепатита. Инфликсимаб не является подходящим вариантом лечения в ситуации иммуноопосредованного гепатита, в отличие от колитов, учитывая потенциальный риск идиосинкратической печеночной недостаточности.
Поражение эндокринной системы. Частота эндокринопатий, связанных с лечением ингибиторов контрольных точек составляет приблизительно 10 %. Чаще всего поражаются гипофиз, щитовидная и поджелудочная железы и надпочечники. Осложнения существенно возрастает при комбинированной терапии, чаще всего это гипотиреоз (17 %), гипофизит (13 %) и гипертиреоз (10 %). Диагностика поражения эндокринной системы в виде осложнений представляют значимую клиническую проблему, т.к. симптомы часто не распознаются врачами. Полиморфизм жалоб пациентов значительно затрудняет диагностику. Жалобы неспецифичны и включают тошноту, рвоту, головокружение, головную боль, изменение зрения, аритмии, повышенную потливость, необъяснимые колебания массы тела, чувство голода или жажды больше, чем обычно, выпадение волос, изменения настроения или поведения, усталость, вялость и общее недомогание.
Гипофизит. Диагностика. У пациентов с подозрением на гипофизит следует обследовать систему «гипоталамус — гипофиз», включая определение свободного тироксина (Т4), тиреотропного гормона (ТТГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола, а также сывороточные электролиты. Для последующей тактики лечения крайне важно различать первичный и вторичный гормональный дефицит. Гипофизит может привести к вторичной надпочечниковой недостаточности и гипотиреозу. Неспособность распознать это заболевание имеет негативные последствия для ведения пациента. Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с контрастированием должна быть назначена пациентам с эндокринными нарушениями, с впервые выявленными сильными головными болями и при нарушении зрения.
Рекомендуемая тактика. При развитии гипофизита рекомендуется воздержаться от любого вида терапии. При стабилизации состояния на фоне заместительной гормональной терапии лечение может быть возобновлено. При развитии гипофизита высокого уровня токсичности (3 и выше) пациентам необходимо назначить начальную пульс-терапию глюкокортикоидами с последующим назначением высоких доз per os. Необходимо контролировать уровень свободного Т4, при дефиците которого следует назначать левотироксин. Ключевые понятия менеджмента включают высокий индекс клинических подозрений со стороны врача, определение локализации эндокринной дисфункции, назначение заместительной терапии гормонами и тщательный мониторинг. Ассоциированные с применением ингибиторов контрольных точек поражения эндокринной системы являются жизнеугрожающими, поскольку они часто необратимы и пациенты требуют пожизненной заместительной гормональной терапии.
Нарушение функции щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз).Гипотиреоз является одним из наиболее распространенных эндокринных осложнений (более 6 %) он проявляться усталостью, непреднамеренным увеличением массы тела, непереносимостью холода, запорами, миалгией и сухостью кожи. Гипертиреоз, наоборот, достаточно редкое проявлением (не более 0,3–1 %). Пациенты, как правило, жалуются на перебои в работе сердца, тахикардию, повышенную потливость, необъяснимую потерю массы тела, раздражительность, возбудимость, нарушение сна.
Диагностика. При физикальном обследовании при подозрении на гипотиреоз можно обнаружить зоб, брадикардию, диастолическую гипертензию, снижение сухожильных рефлексов. ТТГ и свободный T4 должны быть проверены до начала терапии ингибиторов контрольных точек, в дальнейшем их контроль должен осуществляться каждые 4–6 недель или по мере необходимости. Важно отличать первичный гипотиреоз от вторичного, а также дифференцировать гипотиреоз от поздней фазы тиреоидита. Повышенный уровень ТТГ с низким значением свободного T4 свидетельствует о биохимическом гипотиреозе, при обнаружении которого следует также исследовать уровень антител к пероксидазе щитовидной железы. При клинических признаках, вызывающих подозрение на возникновение болезни Грейвса (офтальмопатия, аритмия, неврологические симптомы), следует проверить наличие антител к рецептору ТТГ.
Рекомендуемая тактика. У пациентов с гипотиреозом и гипертиреозом 1-й степени токсичности терапия может быть продолжены на фоне тщательного мониторинга ТТГ и свободного Т4. Для токсичности 2-й степени и гипотиреозе следует назначать соответствующую заместительную гормональную терапию либо с продолжением терапии, либо с временной отменой до тех пор, пока у пациентов сохраняются симптомы с любым уровнем повышения ТТГ или у пациентов с бессимптомным течением и уровнями ТТГ > 10 мМЕ/л. Для пациентов без факторов риска доза заместительной гормональной терапии составляет 1,6 мкг/кг/сут. Для пожилых пациентов, пациентов с коморбидностями и низкой массой тела титрование дозы гормонов начинают с 25–50 мкг. В целом ТТГ следует контролировать каждые 2–3 недели во время титрования заместительной гормональной терапии до достижения нормального уровня ТТГ с повторным последующим тестированием ежегодно или в соответствии с клиническими показаниями. Токсичность 3-й и 4-й степени следует лечить как степень 2 при отсутствии признаков микседемы (нарушение ментального статуса, гипотония, гипогликемия, брадикардия, гипотермия), при наличии микседемы пациентам следует рекомендовать госпитализацию в эндокринологическое отделение.
У пациентов с гипертиреозом при токсичности 2-й степени терапию следует прекратить до возвращения показателей функции щитовидной железы к норме. К дополнительной терапии для облегчения симптомов гипертиреоза относят β-блокаторы. Глюкокортикоиды обычно не требуются для лечения гипертиреоза. Они применяются при развитии токсичности 4-й степени с жизнеугрожающими симптомами или при тиреотоксическом кризе. Пациента следует госпитализировать и начать терапию преднизолоном 1–2 мг/кг/сут, насыщенным раствором йодида калия или тиоамидами.
Поражение надпочечников. При подозрении на первичную надпочечниковую недостаточность рекомендуемое диагностическое обследование включает оценку уровней АКТГ, кортизола, электролитов (Na+, K+) и глюкозы, проведение КТ надпочечников на предмет исключения метастазирования/кровоизлияния. До нормализации уровня гормонов и стабилизации состояния пациентов следует воздержаться от терапии ингибиторов контрольных точек при любом уровне токсичности. Для заместительной терапии первичной надпочечниковой недостаточности при 1-й степени токсичности следует рассмотреть преднизолон (5–10 мг/сут) или гидрокортизон (10–20 мг перорально утром, 5–10 мг перорально в полдень) или флудрокортизон (0,1 мг/сут) с титрованием дозы в зависимости от уровня симптомов. При 2-й степени токсичности дозы гормонов возрастают: преднизолон — 20 мг/сут, гидрокортизон — 20–30 мг утром и 10–20 мг днем со снижением до поддерживающих доз в течение 5–10 дней. При 3–4-й степени токсичности пациента необходимо госпитализировать в отделение неотложной помощи с введением ГК внутривенно (пульс-терапия) со снижением до поддерживающих доз в течение 7–14 дней после стабилизации состояния.
Поражение поджелудочной железы. Редкие случаи развития сахарного диабета 1-го типа на фоне терапии ингибиторами контрольных точек представляют собой актуальную проблему для клинициста в необходимости раннего выявления и дифференциации от гораздо более распространенных случаев нарушения гликемического контроля, связанного с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2-го типа. Факт развития ассоциированного сахарного диабета 1 типа требует бдительности со стороны онкологов, несмотря на очень низкую частоту возникновения. Впервые выявленная гипергликемия у пациентов без факторов риска развития сахарного диабета 2 типа (например, ранее существовавшее заболевание, прием глюкокортикоидов, отсутствие семейного анамнеза, отсутствие ожирения и др.) должна повысить уровень беспокойства лечащего врача по поводу сахарного диабета. Острое начало полиурии, полидипсии, снижение массы тела, нарушения сознания являются характерными признаками сахарного диабета. Необходимо обследовать уровень кетонов мочи и кислотно-щелочной статус, уровни инсулина и С-пептида для подтверждения диагноза, однако начало терапии не следует откладывать до получения результатов. Консультация эндокринолога необходима при подозрении на сахарный диабет даже без признаков диабетического кетоацидоза для установления диагноза и назначения корректной дозы инсулина.
Поражение нервной системы.
Неврологические токсические явления — достаточно редкие побочные проявления терапии ингибиторами контрольных точек (<1 %), однако они представляют особый интерес из–за их потенциальной клинической тяжести и фатальных последствий. Эти осложнения охватывают нарушения регуляции как центральной, так и периферической нервной системы, включают довольно широкий спектр неврологических расстройств. Пациенты могут страдать от головной боли, изменений психического статуса, двигательного или сенсорного дефицита, ненормального поведения, изменения личности, расстройств речи или двигательных нарушений. Первым шагом при таких состояниях необходимо исключить прогрессирования рака с поражением ЦНС, инфекций и метаболических нарушений как причин появившихся неврологических симптомов.
Асептический менингит. Диагностика асептического менингита на фоне иммунотерапии базируется на проведении МРТ головного мозга, исследовании уровня кортизола и АКТГ для исключения надпочечниковой недостаточности, люмбальной пункции с оценкой цитоза в СМЖ, уровня белка и глюкозы, проведении окрашивания по Граму, культурологического анализа, полимеразной цепной реакции (ПЦР) для исключения вирусных инфекций. Для асептического менингита в СМЖ характерно повышенное количество лейкоцитов с нормальным уровнем глюкозы, нормальная культура и окраска по Граму. При развитии индуцированного асептического менингита терапию следует отменить. Должна быть рассмотрена эмпирическая противовирусная (ацикловир в/в) и антибактериальная терапия до получения результатов СМЖ. При отрицательных ПЦР и культурологических исследованиях могут быть назначены гюкокортикоиды преднизолон 0,5–1 мг/кг или в/в метилпреднизолон 1 мг/кг при умеренных/тяжелых формах этого побочного эффекта.
Энцефалит. На МРТ головного мозга при индуцированном энцефалите в режиме Т2/FLAIR (инверсия–восстановление с ослаблением сигнала от жидкости) можно выявить типичные изменения, которые наблюдаются при аутоиммунных энцефалопатиях или лимбических энцефалитах. В СМЖ характерно повышенное количество лейкоцитов с преобладанием лимфоцитов и повышенное содержание белка. Для исключения субклинической судорожной активности необходимо провести ЭЭГ, а для оценки возможных причин энцефалита проводят анализ ОАК, СРБ, антинейтрофильных цитоплазматических антител (при подозрении на васкулит, патологии щитовидной железы), включая антитела к тиреопероксидазе и тиреоглобулин.
Рекомендуемая тактика. При развитии индуцированного энцефалита терапию следует отменить. Как и в случае с асептическим менингитом, рекомендуется вводить ацикловир в/в до получения результатов ПЦР. К лечению добавляют метилпреднизолон 1–2 мг/кг, а при наличии тяжелых или прогрессирующих симптомов или зон олигоклональных иммуноглобулинов на электрофореграмме иммуноглобулинов в СМЖ необходимо провести пульс–терапию метилпреднизолоном 1000 мг в/в ежедневно в течение 3–5 дней плюс в/в иммуноглобулины в дозе 2 г/кг в течение 5 дней. В стероид–резистентных случаях терапией выбора являются ритуксимаб и/или плазмаферез.
Миастения гравис (Myasthenia gravis). По экспертным оценкам, миастения встречается у 0,1–0,2 % пациентов, получающих иммунотерапию. Это клиническое проявление манифестирует в течение 2–3 недель от начала лечения с интермиттирующими симптомами моторной слабости и усталости, которые часто ассоциированы с глазной и бульбарной дисфункцией.
Диагностика. Любые подозрения в пользу миастении требуют быстрой диагностики и лечения, учитывая возможность развития дыхательной недостаточности. Необходимо исследовать уровень специфичных для миастении антител к ацетилхолиновым рецепторам и против поперечнополосатых мышц, уровень мышечно–специфических киназ и липопротеина–4. Пациентам следует назначать электродиагностические исследования, включая тестирование нервно–мышечной передачи с итерационной стимуляцией нерва (repetitive nerve stimulation, RNS) или дрожания, исследование нервной проводимости для исключения невропатии, игольчатую ЭМГ для диагностики миозита и исследование функции внешнего дыхания. В целях дифференциального диагноза с миозитом необходимо определение миозит–специфических ферментов: креатининкиназы, альдолазы, скорости оседания эритроцитов и СРБ. Для исключения вовлечения ЦНС или сопутствующей патологии следует провести МРТ головного мозга и/или позвоночника в зависимости от преобладающих симптомов. Достаточно часто у пациентов, получавших иммунотерапию, наблюдалось сосуществование миастении, миозита и миокардита, поэтому назначение кардиологического исследования с проведением ЭКГ и трансторакальной эхокардиографии считается оправданным и целесообразным у всех пациентов с мышечной слабостью и миалгией.
Рекомендуемая тактика. Высокий уровень подозрения и быстрое начало терапии глюкокортикоидами в дозе 1–1,5 мг/кг/сут являются обязательными для предотвращения клинического ухудшения, которое может привести к дыхательной недостаточности и смерти. Пациентов с токсичностью 3–й или 4–й степени следует вести в условиях отделения интенсивной терапии, учитывая риск развития острой дыхательной недостаточности. Терапия высокими дозами глюкокортикоидами рекомендуется внутривенным иммуноглобулином в дозе 2 г/кг в течение 5 дней или плазмаферез в течение 5 дней. Пиридостигмин можно титровать для достижения оптимального облегчения симптомов начиная с 30 мг трижды в день и повышая до максимума — 120 мг. Следует избегать назначения лекарственных препаратов, способных усугубить миастению: b–блокаторы, препараты магния внутривенно, фторхинолоны, аминогликозиды и макролиды.
Периферическая нейротоксичность ингибиторов контрольных точек может проявляться как периферическая невропатия, вегетативная невропатия, синдром Гийена — Барре и некротизирующий миозит.
Синдром Гийена — Барре. При подозрении на синдром Гийена — Барре диагностический подход включает следующие этапы: консультация невропатолога, МРТ позвоночника с контрастом или без него для исключение компрессионного поражения и оценки утолщения нервного корешка, проведение люмбальной пункции с оценкой СМЖ с обязательным выполнением цитологического исследования. Высокую диагностическую ценность имеет уровень сывороточных антиганглиозидных антител и их подтипов (например, анти–GQ1b для варианта Миллера — Фишера, связанного с атаксией и офтальмоплегией). Учитывая, что прогрессирующий синдром Гийена-Барре может привести к острой дыхательной недостаточности при развитии осложнения всех классов токсичности требуют отмены иммунотерапии и проведения неотложной терапии,. Рекомендуется госпитализация в стационар с возможностью быстрого перехода к мониторингу на уровне отделения интенсивной терапии. Терапию проводят внутривенными иммуноглобулинами в дозе 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней с общей дозой 2 г/кг или плазмаферез плюс одновременный прием глюкокортикоидов в средних и высоких дозах. Необходимо также проводить постоянный мониторинг оценки функции внешнего дыхания.
Вегетативная невропатия При развитии вегетативной невропатии на фоне иммунотерапии необходимо в первую очередь провести скрининг на другие причины вегетативной дисфункции: сахарный диабет, надпочечниковая недостаточность, ВИЧ, парапротеинемия, амилоидоз, ботулизм, паркинсонизм и другие состояния, провести электродиагностические исследования для оценки сопутствующей полинейропатии, рассмотреть целесообразность тестирования на антитела, характерные для паранеопластической аутоиммунной вегетативной дисфункции (например, антиганглионарный рецептор ацетилхолина, антинейрональное ядерное антитело типа 1 и антитела к потенциал–управляемым кальциевым каналам N–типа). Дифференциальная диагностика в данной ситуации всегда сложная. Пациенты с вегетативной невропатией 1–й степени токсичности могут продолжить прием ингибиторов контрольных точек под тщательным наблюдением невролога с регулярным контролем симптомов; при развитии токсичности 2–4–й степени от терапии следует воздержаться. В лечебной тактике рекомендуется прием преднизолона в дозе 0,5–1 мг/кг при 2–й степени токсичности и пульс–терапия метилпреднизолоном по 1000 мг/сут трижды при 3–4–й степени токсичности с последующим назначением оральных доз глюкокортикоидов.
Поперечный миелит. Предпочтительным методом исследования является МРТ позвоночника (с тонкими осевыми срезами в области предполагаемой аномалии) и МРТ головного мозга с контрастом и без него. Необходимо также проведение исследования СМЖ с оценкой зон олигоклональных иммуноглобулинов и онконевральных антител. В анализах крови следует уделить внимание уровню витамина B12, обследовать пациента на ВИЧ, сифилис, определить АNА, ТТГ, аквапорин–4, иммуноглобулин G.
Рекомендуемая тактика такая же как при энцефалите.
Кардиоваскулярная патология
Абсолютная частота кардиоваскулярных осложнений составляет < 1 %, однако истинная частота, вероятно, выше в связи с недооценкой кардиотоксичности этой терапии. Так вероятность развития миокардита у пациентов, получающих иммунотерапию, в 11 раз выше, чем у лиц, не получавших эту терапию, со средним временем начала через 30 дней после начала применения препаратов. Риск может быть увеличен при использовании комбинированной терапии. Сердечно–сосудистые осложнения в результате терапии могут быть потенциально смертельными. Наиболее часто регистрируемым поражением сердца является миокардит. Именно миокардит имеет самый высокий уровень летальности среди всех описанных иммунозависимых осложнений. Это осложнение может иметь молниеносное и прогрессирующее течение и быть жизнеугрожающим проявлением. Клинические проявления миокардита могут варьировать от слабости, боли в груди, острой сердечной недостаточности до нарушения проводимости, желудочковых аритмий, кардиогенного шока и внезапной смерти. Также могут иметь место острая ишемия миокарда, впервые выявленная систолическая дисфункция, перикардит и синдром Такоцубо.
Диагностика. Миокардит характеризуется повышенными уровнями сердечных ферментов (тропонин, промозговой натрийуретический пептид (про–BNP)) с дисфункцией левого желудочка или без нее и с признаками воспаления миокарда по данным МРТ сердца или позитронно–эмиссионной томографии. В случаях неопределенности в диагностике необходимо проведение эндомиокардиальной биопсии, хотя неинвазивным исследованиям отдается предпочтение.
Рекомендуемая тактика. Терапия кардиальной токсичности требует учета степени развития сердечной недостаточности. Эффективное лечение требует тщательного мониторинга с помощью мультимодального терапевтического плана, состоящего из приостановки иммунотерапии (временный отказ при 1–3–й степени токсичности и полный отказ — при 4–й), высоких доз глюкокортикоидов (1–2 мг/кг преднизолона в сутки) и ранней консультации кардиолога и ревматолога для предотвращения острых кардиоваскулярных событий. В случае развития стероид–резистентного миокардита необходимо к лечению добавить микофенолата мофетил, инфликсимаб или антитимоцитарный глобулин. Однако конкретных данных, демонстрирующих эффективность этих иммуносупрессивных препаратов, нет. Нарушение проводимости является распространенной и потенциально серьезной причиной внезапной смерти, вызванной терапией, даже при отсутствии миокардита. В этом случае необходима консультация кардиолога для рассмотрения вопроса об имплантации кардиостимулятора или дефибриллятора; решение о продолжении иммунотерапии должно приниматься совместно с пациентом, кардиологом и онкологом.
Поражение органов дыхания (пневмонит)
Пневмонит, ассоциированный с иммунотерапией, определяется как развитие новых инфильтратов в легочной паренхиме при визуализации грудной клетки в сочетании с одышкой или другими респираторными симптомами, но в отсутствие признаков инфекции, сердечной дисфункции или прогрессирования опухоли. Клинические проявления поражения легких при применении ингибиторов контрольных точек неоднородны, начиная от бессимптомных рентгенологических изменений, болей в груди, кашля или одышки и заканчивая тяжелой дыхательной недостаточностью. Общая частота пневмонитов на фоне лечения колеблется от 0 до 10 %, со средним временем до начала 1–3 месяца. Пациенты, получающие комбинированную терапию, подвергаются повышенному риску развития поражения легких (соответственно 10 против 3 %), причем симптомы у этих пациентов проявлялись намного раньше. В исследовании причин смертельных токсических эффектов, связанных с иммунотерапией, пневмониты, ассоциированные с анти–PD–1/PD–L1, обусловливали 35 % всех смертельных исходов. Клинические проявления пневмонита разнообразны и индивидуальны, могут включать кашель, хрипы, слабость, боль в груди или отсутствие симптомов вообще. В дополнение к типичным признакам пневмонита с CTLA–4– и с PD–1/PD–L1–таргетной терапией были ассоциированы саркоидоподобные гранулематозные реакции, включая субплевральные микронодулярные инфильтраты, внутригрудную лимфаденопатию и плевральный выпот. При различной клинической картине клиницистам целесообразно осознавать возможность возникновения легочных реакций, связанных с осложнениями, поскольку они могут имитировать прогрессирование заболевания.
Диагностика. Физикальное обследование при пневмонитах может быть очень малоинформативным. Дифференциальная диагностика должна включать респираторную инфекцию, пневмоцистную пневмонию или аспергиллез (особенно при лечении высокими дозами глюкокортикоидов), прогрессирование опухоли, радиационно–индуцированный пневмонит, индуцированный миокардит и/или сердечную недостаточность. Диагностическая оценка базируется на исключении прежде всего инфекционной этиологии — бактериальный посев мокроты, исследования на предмет вирусной этиологии, бактериальный посев крови, сывороточный галактоманнан, компьютерная томография легких, при необходимости — бронхоскопия с бронхоальвеолярным лаважем и биопсия легкого. Последнее исследование, как правило, не обладает высокой диагностической ценностью, но может быть полезно для исключения инфекции или оценки распространения лимфангитической опухоли. КТ грудной клетки с высоким разрешением является предпочтительным методом визуализации. При помощи этого исследования можно выявить помутнение по типу «матового стекла» или очаговые узловатые инфильтраты, преимущественно в нижних долях, при ассоциированных пневмонитах. Кроме того, пациентам следует проводить оценку функции внешнего дыхания и диффузионной способности легких к монооксиду углерода. КТ и спирометрию следует повторить через 3–4 недели после проведенного лечения для определения ее эффективности. Для исключения легочной тромбоэмболии необходимо провести КТ с внутривенным контрастированием.
Рекомендуемая тактика. Терапия гюкокортикоидами является основой лечения индуцированных пневмонитов, причем у более чем 80 % пациентов разрешение поражения легких происходит на фоне изолированного лечения преднизолоном. Для лечения пневмонита 1–й или 2–й степени токсичности используют низкие дозы (0,5–1 мг/кг/сут) и тщательное наблюдение. Пневмониты с развитием более высокого уровня токсичности требуют высоких доз, иногда в виде пульс–терапии. Требуются также консультации пульмонолога и инфекциониста для исключения инфекционного процесса. В некоторых случаях может назначаться эмпирическая противомикробная терапия при невозможности полного исключения инфекции. У пациентов без клинического улучшения пневмонита в течение 48–72 ч с момента назначения преднизолона должны быть рассмотрены препараты второй линии, которые включают инфликсимаб 5 мг/кг, микофенолата мофетил в/в 1 г два раза в день, внутривенный иммуноглобулин в течение 5 дней или циклофосфамид. Ретроспективные исследования отмечают, что течение 86 % пневмонитов улучшается на фоне лечения преднизолоном, однако вызывает беспокойство очень слабый ответ на дополнительную иммуносупрессию.
Поражение органов зрения
Распространенность офтальмологических осложнений составляет <1 % среди пациентов, получавших иммунотерапию. Офтальмологические поражения чаще проявляются как увеит и/или синдром сухого глаза. Глазные осложнения в среднем отмечаются через 2 месяца от начала терапии и чаще ассоциируются с другими осложнениями, поэтому в данном случае клиническое подозрение на другие побочные эффекты иммунотерапии должно быть высоким. Пациенты жалуются на боль в глазах, усиливающуюся при движении, покраснение склер, нарушение зрения, диплопию и светобоязнь. Менее характерные индуцированные поражения глаз включают воспалительную орбитопатию, кератит, хориоидальную неоваскуляризацию, серозную отслойку сетчатки, ретинопатию, нейроретинит и глазную миастению.
Диагностика и рекомендуемая тактика. Обычно большинство глазных осложнений не требуют прекращения иммунотерапии и разрешаются при назначении местного лечения. Все пациенты должны быть проконсультированы офтальмологом для исследования глазного дна с оценкой наличия лейкоцитов в передней камере глаза и степени воспаления. Тем не менее при наличии токсичности 2–3–й степени терапию следует временно прекратить. Искусственные слезы, топические глюкокортикоиды и циклоплегические препараты достаточно эффективны в управлении этой токсичностью, в редких случаях могут потребоваться системные гормоны. Нарушения зрения являются показанием к неотложной офтальмологической помощи для оценки необходимости специализированных вмешательств и прекращения терапии до улучшения состояния. Дополнительные терапевтические стратегии включают системные и местные (введение в стекловидное тело) глюкокортикоиды, применение ингибиторов ФНО. В частности, прием инфликсимаба можно рассматривать в стероид–резистентных случаях.
Поражение почек
Нефрит является наиболее распространенным клиническим проявлением почечной токсичности у пациентов на фоне терапии анти–PD–1/PD–L1 и чаще встречается у лиц с НМРЛ, получавших комбинацию химиотерапии и иммунотерапии, которая в настоящее время является стандартной терапией первой линии для пациентов с прогрессирующим НМРЛ. Существует значительная гетерогенность во времени возникновения повреждения почек: нефротоксичность на фоне терапии CTLA–4 возникает ранее (диапазон — 2–3 месяца) по сравнению с более поздним началом повреждения почек, ассоциированным с применением PD–1 (диапазон — 3–10 месяцев). Чаще всего при иммунотерапии возникает острый интерстициальный нефрит. Опосредованное повреждение почек варьирует от 1 до 2 % в монотерапии и 4,5 % — в комбинированной терапии, однако ряд исследований выявили более высокую заболеваемость — в диапазоне от 9,9 до 29 %.
Диагностика. Почечные осложнения часто протекают бессимптомно, поэтому для своевременного выявления необходим регулярный мониторинг почечных показателей (сывороточный креатинин, электролиты, общий анализ мочи и УЗИ почек). При индуцированном нефрите можно выявить пиурию (68 %), гематурию (16 %) и/или протеинурию в анализе мочи и эозинофилию (21 %) в ОАК. У некоторых пациентов могут наблюдаться тошнота, рвота, усталость, изменение психического статуса, уменьшение количества мочи и ее прозрачности, периферические отеки или одышка.
Рекомендуемая тактика. Терапия должна быть временно приостановлена для оценки основной причины поражения почек. Если альтернативной причины не выявлено, предполагается, что у пациентов имеется иммуноопосредованная токсичность, при которой от терапии следует воздержаться. При 2–й степени токсичности следует назначать преднизолон в дозе 0,5–1 мг/кг/сут, а при 3–й — более высокие дозы в диапазоне 1–2 мг/кг/сут. Дополнительная иммуносупрессия, включая микофенолата мофетил, может рассматриваться в случаях, устойчивых к глюкокортикоидам, и при отсутствии эффекта от терапии в течение 3–5 дней. Биопсия почки не рекомендуется, пока не предпринята попытка лечения кортикостероидами, которые являются основой лечения.
Терапия безопасна у пациентов с исходной почечной недостаточностью неиммунного характера (например, нефрэктомия, поликистоз почек, диабетическая и гипертензивная нефропатия). Ограниченные данные свидетельствуют о том, что риск отторжения почечного аллотрансплантата на фоне терапии анти–CTLA–4 меньше, чем при лечении анти–PD–1.
Иммунозависимые побочные эффекты по типу гиперчувствительности
Данные о частоте иммунозависимые осложнений по типу гиперчувствительности сильно варьируют. Так, частота артралгии колеблется от 1 до 43 %, а диапазон других проявлений составляет 0,7–5,1 %.
Артралгия и артрит являются наиболее часто встречающимися иммунозависимые осложнения по типу гиперчувствительности. Имеет различное время манифестации от момента начала лечения (диапазон от 1 до 24 месяца). Клинические проявления артрита варьируют в клинических наблюдениях в виде олигоартритов, полиартритов и реактивных артритоподобных проявлений. Считается, что у пациентов, получавших комбинированную терапию, в сочетании с другими осложнениями с большей вероятностью вовлекаются крупные суставы, при монотерапии, чаще имели поражение мелких суставов и артрит был единственным осложнением. Эти пациенты также могут иметь признаки, характерные для реактивного артрита (такие как конъюнктивит или уретрит), и иногда жалуются на боль/скованность в спине или в шее, наводящую на мысль о сакроилеите и спондилите. Также у пациентов можно наблюдать симметричное поражение мелких суставов, напоминающее ревматоидный артрит, кроме того, эти пациенты часто проявляют серопозитивность по ревматоидному фактору и антицитруллинированному циклическому пептиду (анти-ЦЦП). Такие клинические сочетания значительно затрудняют проведение дифференциальной диагностики, они требуют тщательной оценки состояния пациента и клинико-лабораторных находок, клинических размышлений, что возможно только при высокой квалификации врача.
Диагностика. Пациентам должно быть проведено полное обследование костно-мышечной системы. Лабораторные исследования, включая ОАК, СРБ, ревматоидный фактор анти-ЦЦП, ANA и HLA-B27, могут помочь дифференцировать фенотипы артрита с целью индивидуального подхода к лечению. Также обязательно должна быть проведена визуализация суставов, включая рентгенографию, УЗИ или МРТ суставов, для оценки наличия выпота, синовита и его пролиферации, эрозивных поражений и тендовагинита.
Рекомендуемая тактика. Раннее распознавание артрита и консультация ревматолога имеют решающее значение для предотвращения эрозивного повреждения суставов и развития их функциональной недостаточности. Лечение может быть продолжено при токсичности 1-й степени с назначением анальгетических препаратов и нестероидных противовоспалительных средств. При токсичности 2-й степени от терапии следует воздержаться и возобновить ее при контроле симптомов и дозе преднизолона ≤ 10 мг/сут. Для усиления анальгезирующего эффекта следует рассмотреть возможность назначения более высоких доз НПВС, при их неэффективности следует назначать перорально преднизолон 10–20 мг/сут в течение 4–6 недель с последующим постепенным снижением дозы в течение 1 месяца или внутрисуставное введение ГК при моноолигоартрите. При развитии токсичности 3–4-й степени терапию следует прекратить, возможно ее возобновление при улучшении состояния пациента. Необходимо назначать перорально преднизолон 0,5–1 мг/кг/сут, при отсутствии улучшения через 4 недели или усугублении суставного синдрома необходимо добавить антиревматические препараты: биологические (антицитокиновая терапия, терапия ингибиторами рецептора ФНО-α, интерлейкина-6 (ИЛ-6)) или синтетические (метотрексат, лефлуномид). В стероидно-резистентных случаях общепринятый подход заключается в инициации терапии метотрексатом с эскалацией дозы вплоть до назначения биологических агентов при отсутствии адекватного клинического ответа.
Особенностью ревматических осложнений, в частности индуцированных воспалительных артритов, является их склонность к стойкости и рецидивированию, несмотря на прекращение терапии, это может потребовать длительной иммуномодулирующей терапии от нескольких месяцев до нескольких лет после постановки диагноза.
Полимиалгия-подобный синдром. Одним из побочных эффектов иммунотерапии рака является тяжелая миалгия в проксимальных отделах мышц верхних и нижних конечностей, с сопутствующей выраженной слабостью, артралгией без признаков синовита, клинически напоминающей ревматическую полимиалгию. Необходимо отметить, что в реальной практике сам диагноз ревматической полимиалгии требует тщательной дифференциации и исключения онкопатологии.
Диагностика. Следует проводить дифференциальную диагностику с воспалительным миозитом, фибромиалгией, статин-индуцированной миопатией и другими видами миопатий. Важным шагом является определение миозит-специфических ферментов, прежде всего креатинфосфокиназы (КФК), альдолазы, АсАТ, для дифференциации с миозитом. Визуализация с помощью МРТ и электромиография (ЭМГ) позволяет оценить признаки миопатии или воспаления мышц.
Рекомендуемая тактика. При токсичности 2–3-й степени от применения ингибиторов контрольных точек следует воздержаться, назначить обезболивающие препараты и/или НПВС при необходимости. При 2-й степени токсичности доза преднизолона составляет <10 мг, при 3-й — 20 мг/сут. При уменьшении степени выраженности симптомов дозу глюкокортикоидов необходимо снижать через 3–4 недели. При отсутствии улучшения и 4-й степени токсичности наряду с приемом преднизолона рекомендуется использовать стероид-сберегающий агент — метотрексат или ингибитор ИЛ-6 тоцилизумаб.
Гигантоклеточный артериит. У пациентов, получавших ингибиторы контрольных точек, шанс развития гигантоклеточного артериита в 13 раз выше, чем у пациентов, не получавших эту терапию. Среднее время начала этого осложнения составило 55 дней (диапазон — 21–98) с большей предрасположенностью у пожилых пациентов, пациентов европеоидной расы и у больных с меланомой. Симптомы аналогичны симптомам традиционной болезни, включая головную боль в височной области, привычный подвывих нижней челюсти, потерю монокулярного зрения, необъяснимую лихорадку и слабость.
Диагностика. Ранняя диагностика имеет жизненно важное значение для предотвращения глазных и цереброваскулярных осложнений. Необходимо провести полное обследование — ОАК и СРБ. Биопсия височной артерии является золотым стандартом диагностического теста и обеспечивает точный диагноз, но может быть заменена визуализацией височных артерий при УЗИ и контрастной МРТ.
Рекомендуемая тактика. Пациентам с подозрением на осложнения в виде гигантоклеточного артериита следует проводить лечение в соответствии с рекомендациями по лечению артериита. В случае отсутствия глазных симптомов лечение включает преднизолон 1 мг/кг/сут (максимальная доза — 60 мг/сут). Пациентам с угрозой или установленной потерей зрения на момент постановки диагноза следует начинать с внутривенного введения пульс-терапии глюкокортикоидами в течение 3 дней с последующей пероральной терапией высокими дозами стероидов. Высокие дозы пероральных ГК следует назначать в течение 2–4 недель, после чего дозу следует снижать на 10 мг каждые 2 недели, пока не будет достигнута доза 40 мг/день; в дальнейшем рекомендуется более медленный темп схождения с дозы — 5 мг каждые 2 недели до 20 мг/сут. В случае рецидивирующих симптомов, несмотря на высокие дозы глюкокортикоидов, необходимо добавить биологические (антицитокиновая терапия, терапия ингибиторами рецептора ФНО-α, интерлейкина-6 (ИЛ-6)) или синтетические (метотрексат, лефлуномид) препараты. Наиболее высокую эффективность продемонстрировал абатацепт, метотрексат и тоцилизумаб являются альтернативным подходом. Возобновление терапии ингибиторами ИКТ может быть рассмотрено по достижении дозы преднизолона <10 мг/сут при стойком контроле симптомов и после согласования тактики с ревматологом.
Миозит является редким осложнением терапии ингибиторов онтрольных точек, однако его течение отличается агрессивностью, резистентностью и ассоциируется с плохим прогнозом. Миозит чаще встречается при приеме ингибиторов PD-1/PD-L1. Поражение мышц может реактивироваться в результате ранее существовавшего паранеопластического полимиозита/дерматомиозита или быть миозитом de novo. Основным симптомом воспалительного миозита является слабость, преимущественно в проксимальных отделах мышц конечностей, с невозможностью находиться в вертикальном положении, поднимать руки и передвигаться или выраженным ограничением этих функций. У пациентов с миозитом de novo типичная сыпь, характерная для дерматомиозита, не наблюдается. Миозит может иметь молниеносное некротизирующее течение с рабдомиолизом, способен поражать жизненно важные скелетные мышцы, такие как миокард, дыхательные мышцы, и в этом случае требуется неотложное лечение, чтобы избежать фатальных осложнений.
Диагностика. Лабораторные тесты включают исследования уровня мышечных ферментов трансаминаз (АсАТ, АлАТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), альдолазы; наиболее специфично повышение КФК и воспалительных маркеров. При подозрении на поражение миокарда необходимо исследовать уровень тропонинов, провести эхокардиографию. Нет никаких доказательств диагностического значения присутствия каких-либо конкретных аутоантител при иИКТ-ассоциированном миозите. На ЭМГ можно выявить типичные для миопатии изменения, на МРТ — сигнал повышенной интенсивности и отек пораженных мышц. Для подтверждения диагноза необходимо проведение биопсии мышц. Дифференциальная диагностика включает синдром хронической усталости, ревматическую полимиалгию, фибромиалгию, побочные явления сопутствующей терапии (например, статины, глюкокортикоиды) и мышечную дистрофию, при которых уровень КФК и воспалительных маркеров нормальный.
Рекомендуемая тактика. Пациентов с подозрением на миозит обязательно должен проконсультировать ревматолог. При развитии токсичности 1-й степени терапию можно продолжать. При значимом повышении уровня КФК, прогрессирующей мышечной слабости необходимо рассмотреть назначение пероральных глюкокортикоидов и рассматривать такого пациента, как с уровнем токсичности 2-й степени. При 2-й степени токсичности терапию следует отменить; возобновить прием возможно при контроле симптомов, нормализации КФК и дозе преднизолона < 10 мг/сут. При сохранении симптомов, устойчивом повышении КФК в 3 и более раза и вовлечении миокарда доза преднизолона составляет 0,5–1 мг/кг/сут. При развитии токсичности 3–4-й степени терапию следует сразу же отменить, пациента госпитализировать, проконсультировать у ревматолога и невропатолога, назначить преднизолон в дозе 1–2 мг/кг, особенно при значительном ограничении подвижности, сердечной и дыхательной недостаточности, дисфагии. При отсутствии эффекта в течение 4–6 недель пациенту следует предложить иммуносупрессивную терапию метотрексатом, азатиоприном или микофенолата мофетилом, также рекомендуется применение плазмафереза и внутривенных иммуноглобулинов в высоких дозах (из расчета 1–2 г/кг). При 4-й степени токсичности рекомендуется пульс-терапия ГК с последующей пероральной терапией в высоких дозах. Ритуксимаб также можно использовать при миозите и 4-й степени токсичности, но рекомендуется соблюдать осторожность, учитывая его длительный период полувыведения.
Другие ревматические осложнения включают васкулит, синдром сухого глаза, волчаноподобные синдромы. Принципы лечения аналогичны тем, о которых сообщалось для других ревматических синдромов, вызванных ингибиторами контрольных точек. Начиная со 2-й степени токсичности рекомендуется отмена препаратов для лечения рака, назначение глюкокортикоидов и в дальнейшем иммуносупрессивной терапии.
Пациенты с ранее существовавшими аутоиммунными ревматическими заболеваниями могут подвергаться как более высокому риску токсичности развития осложнений, так и обострениям своего ранее существовавшего заболевания. Тем не менее многие из этих пациентов могут продолжать терапию ингибиторами контрольных точек, аутоиммунное заболевание в анамнезе не является абсолютным противопоказанием для назначения иммунотерапии рака. Этим пациентам необходим тщательный мониторинг и мультидисциплинарное ведение, так как они нуждаются в сопутствующем лечении своих ранее существовавших аутоиммунных заболеваний.
Гематологические проявления
Гематологические осложнения, индуцированные анти–PD–1/PD–L1/CTLA–4, включают аутоиммунную гемолитическую анемию, приобретенную тромботическую тромбоцитопению, гемолитический уремический синдром, иммуноопосредованную тромбоцитопению, лимфопению и приобретенную гемофилию.
Апластическая анемия встречается примерно у 11 % пациентов, получающих иммунотерапию, причем с развитием 3–4–й степени токсичности в среднем у 5,4 % (от 1,1 до 17 %). Анемия может трансформироваться в панцитопению с развитием аутоиммунной апластической и гемолитической анемии и миелодисплазии. Гематологическая токсичность различных ингибиторов контрольных точек одинакова.
Диагностика. Необходимо исключить сопутствующие возможные причины апластической анемии: прием лекарственных препаратов, воздействие радиации, токсинов, перенесенные недавно вирусные инфекции. Обязательными диагностическими исследованиями при развитии анемии у пациентов, получающих иммунотерапию, являются: ОАК, подсчет ретикулоцитов, вирусологическое исследование (цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ), вирус герпеса человека 6, вирус Эпштейна — Барр, парвовирус), уровень витамина В12, фолатов, железа, меди, церулоплазмина, витамина D, исследование функции печени и почек.
Рекомендуемая тактика. При развитии такого осложнения, как апластическая анемия, от иммунотерапии следует воздержаться; пациентам назначают препараты факторов роста, гемотрансфузию, при необходимости с ежедневной лабораторной оценкой. При развитии токсичности 2–4–й степени к терапии добавляют антитимоцитарный глобулин и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. При отсутствии положительной динамики на фоне проведенной терапии к лечению следует добавить иммуносупрессивную терапию (циклоспорин и алемтузумаб).
Аутоиммунная гемолитическая анемия. У пациентов с развитием аутоиммунной гемолитической анемии на фоне иммунотерапии необходимо тщательно собрать анамнез на предмет использования лекарственных препаратов, вызывающих гемолиз (рибавирин, рифампин, дапсон, интерферон, цефалоспорины, пенициллины, НПВП, хинин/хинидин, флударабин, ципрофлоксацин, лоразепам и др.), возможных укусов насекомых, пауков или змей накануне, провести скрининг пароксизмальной ночной гемоглобинурии и метгемоглобинемии. Среди дообследований с особым вниманием следует оценить выраженность анемии, наличие макроцитоза и признаков гемолиза: гаптоглобин, билирубин, количество ретикулоцитов, свободный гемоглобин. Рекомендуется исследование панели внутрисосудистой коагуляции, включая протромбиновое время (ПТ) и международное нормализованное отношение (МНО), проведение электрофореза белков и их фракций и оценку наличия криоглобулинемии. Кроме того, следует обратить внимание на уровни витамина B12, фолатов, железа, глюкозо–6–фосфатдегидрогеназы. При отсутствии очевидной причины гематологического поражения необходимо провести цитогенетический анализ костного мозга.
Рекомендуемая тактика. При развитии гематологической токсичности 1–й степени терапия может быть продолжен на фоне тщательного клинического наблюдения и лабораторной оценки. При развитии аутоиммунной гемолитической анемии 2–й степени токсичности и выше рекомендуется рассмотреть вопрос о постоянном прекращении применения терапии. При появлении токсичности рекомендуется начать пероральный прием преднизолона; при 2–й степени токсичности и выше — перейти на внутривенное введение и пульс–терапию метилпреднизолоном; при 3–4–й степени рекомендуется дополнительный прием фолиевой кислоты 1 мг/сут. Следует оценивать необходимость переливания крови в соответствии с существующими рекомендациями — трансфузия минимального количества эритроцитарных единиц, необходимого для уменьшения симптомов анемии или для возврата пациента к безопасному уровню гемоглобина (70–80 г/л). При отсутствии улучшения или ухудшении состояния на фоне назначения кортикостероидов или выраженных симптомов следует начать прием других иммунодепрессантов, таких как ритуксимаб, иммуноглобулины, циклоспорин А и микофенолата мофетил.
Лимфопения. При развитии лимфопении на фоне иммунотерапии необходимо уделить особое внимание возможным сопутствующим причинам — терапия препаратами, вызывающими деплецию лимфоцитов: флударабин, антитимоцитарный глобулин, цитотоксическая химиотерапия, облучение, аутоиммунное заболевание в анамнезе. Кроме того, необходимо выполнить рентгенографию органов грудной клетки для исключения тимомы, провести бактериологическое исследование для исключения инфекционной этиологии лимфопении (грибковые, вирусные, бактериальные инфекции, особенно ЦМВ/ВИЧ). Следует отметить, что лимфопения не является редким побочным проявлением терапии, и степень лимфопении следует оценивать по количеству CD4 лимфоцитов.
Рекомендуемая тактика. При развитии токсичности 1–3–й степени терапию возможно продолжать с еженедельным контролем ОАК. При развитии токсичности 4–й степени необходимо инициировать комплексную профилактику Mycobacterium avium, профилактику пневмонии Pneumocystis jirovecii и ЦМВ.
Тромбоцитопения, индуцированная иммунотерапией по данным исследований, встречается сравнительно редко, и составляет в среднем 8 % (от 1 до 28 %).
Диагностика. При развитии тромбоцитопении следует исключить другие возможные этиологические факторы, включая тромбоцитопеническую микроангиопатию, гемолитико–уремический синдром, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, миелодиспластический синдром. Необходимо оценить ОАК, уровень активности гаптоглобина, количество ретикулоцитов, билирубина, ПТ, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), фибриногена, провести прямой тест на антиглобулин, серологическое исследование на ЦМВ, ВИЧ, вирус гепатита В и С.
Рекомендуемая тактика. Первым шагом при индуцированной тромбоцитопении является высокий индекс подозрений и своевременное распознавание. У большинства пациентов развитие этого осложнения любой степени токсичности требует прекращения иммунной терапии, консультации гематолога и назначения пероральных глюкокортикоидов при необходимости гемотрансфузии. Доза преднизолона при 1–2–й степени токсичности составляет 0,5–1 мг/кг/сут. При развитии токсичности 3–4–й степени следует назначить курсы плазмафереза в соответствии с существующими рекомендациями. Количество процедур зависит от клинического прогресса. После первого плазмафереза назначают пульс–терапию метилпреднизолоном по 1000 мг в/в ежедневно в течение 3 последовательных дней с последующим переходом на пероральный прием преднизолона из расчета 1–2 мг/кг/сут. Возможно применение дополнительных методов лечения, таких как в/в иммуноглобулин, рекомендуется однократное введение в дозе 1 г/кг. При неэффективности терапии глюкокортикоидами и в/в иммуноглобулина последующее лечение может включать спленэктомию, применение ритуксимаба, агонистов рецептора тромбопоэтина или более сильную иммуносупрессию циклоспорином A, микофенолата мофетилом и циклофосфамидом.
Гемолитико–уремический синдром. Развитие гемолитико–уремического синдрома на фоне иммунотерапии является жизнеугрожающим осложнением с высоким риском фатального исхода. Необходимо тщательно собрать анамнез с особым вниманием к приему препаратов высокого риска, оценить ОАК с определением количества ретикулоцитов и среднего объема эритроцитов, а при наличии макроцитоза исследовать уровень витамина В12 и фолатов, обратить внимание на наличие шистоцитов в мазке крови, что имеет решающее значение для диагностики, исследовать уровни креатинина, определить ADAMTS13 (для исключения тромбоцитопенической пурпуры), активность фракций комплемента — C3, C4, CH50 (антитела, ингибирующие комплемент, при подозрении на врожденные мутации генов). Учитывая, что в 90 % случаев причиной гемолитико–уремического синдрома является инфекция, вызванная бактериями, продуцирующими веротоксин, — энтерогеморрагическим штаммом Escherichia coli (EHEC, серотип O157:H7 и O104:H4) или Shigella dysenteriae, необходимо провести исследования на эти возбудители. Кроме того, диагностический поиск включает проведение скрининга на ВЭБ, ЦМВ, вирус герпеса человека 6. Для исключения других причин гемолиза следует провести прямой тест на антитела (тест Кумбса), определение гаптоглобина и ЛДГ.
Рекомендуемая тактика. В случаях развития токсичности –1–2–й степени рекомендуется продолжать лечение с тщательным клиническим наблюдением и лабораторной оценкой. При развитии токсичности 3–4–й степени препараты необходимо отменить, инициировать терапию экулизумабом 900 мг в неделю № 4, 1200 мг на 5–й неделе и затем 1200 мг каждые 2 недели.
Приобретенная гемофилия. Диагностическая оценка у пациента с подозрением на гемофилию, индуцированную иммунотерапией, включает ОАК с определением числа тромбоцитов, фибриногена, ПТ, АЧТВ, МНО. При использовании ингибиторов контрольных точек были описаны коагулопатии, ассоциированные с дефицитом VIII фактора свертывания. Типичным признаком у пациентов с приобретенной гемофилией А является увеличение длительности АЧТВ с нормальным ПТ. Инструментальные методы показаны для верификации места кровотечения.
Рекомендуемая тактика. При развитии такого осложнения, как гемофилия, лечение следует немедленно прекратить, проконсультироваться с гематологами. При токсичности 1–й степени преднизолон назначают в дозе 0,5–1 мг/кг/сут, 2–4–й — к преднизолону в дозе 1 мг/кг/сут добавляют ритуксимаб (375 мг/м2 в неделю в течение 4 недель) и/или циклофосфамид (от 1 до 2 мг/кг/сут). При 4–й степени токсичности могут использоваться факторы свертывания (фактор VII, VIII).
Препараты с цитотоксическим действием
В отличии от ингибиторов контрольных точек, группа мАТ к различным клеточным рецепторам вызывают гибель этих клеток, что позволило их рассматривать как противоопухолевые средства. В некоторых случаях эти препараты применяются при тяжелых аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваниях и аллергиях (табл.119).
Механизм действия этих препаратов связан со специфической связью моноклонального антитела со определенным эпитопом и запуском механизмов ведущие к гибели «помеченных» клеток. Это может быть антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность, антителозависимый клеточный фагоцитоз, комплементзависимая цитотоксичность. Кроме этого, гибель клетки может быть за счет индукции программируемой клеточной гибели посредством Fc-независимого механизма. Так же может моноклональное антитело может блокировать определенный рецептор на клетки, что приводит к прерыванию внутриклеточных сигнальных цепей, блокаде биоактивных молекул, важных для реализации злокачественного фенотипа, индукции идиотип-антиидиотипического ответа.
Таргетные препараты с цитотоксическим действием
В настоящее время эти препараты широко используются в клинической практике. Сегодня трудно назвать в онкологии область, в которой не применялись бы моноклональные антитела с цитотоксическим действием. За счет их применения достигнуты успехи при лечении рака молочной железы, легких и лимфомах.
В иммунологии эта группа препаратов представлена моноклональными антитела против клеток иммунной системы непосредственно участвующих в формирования того или иного заболевания, прежде всего аутоиммунной патологии.
Ритуксимаб химерные моноклональные антитела мыши/человека. Разрушает как нормальные, так и злокачественные В-клетки , имеющие на своей поверхности CD20, и поэтому используется для лечения заболеваний, которые характеризуются наличием слишком большого количества В-клеток, сверхактивных В-клеток или дисфункциональных В-клеток. Используется для лечения лейкемии и лимфомы, включая неходжкинскую лимфому, хронический лимфолейкоз и лимфому с преобладанием лимфоцитов подтипа лимфомы Ходжкина в т.ч. макроглобулинемию Вальденстрема. Является эффективным средством лечения ревматоидного артрита. Применение ритуксимаба (2х1000 мг) в сочетании с метотрексатом является эффективным методом лечения пациентов с РА, приводящее к устойчивому улучшению рентгенографических, клинических и функциональных результатов в течение 2- х лет
Имеются доказательства эффективности применении при других аутоиммунных заболеваний (рассеянный склероз, системная красная волчанка, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, синдром Шегрена и аутоиммунные анемии. Однако терапия ритуксимабом до сих пор не утверждена для лечения других аутоиммунных заболеваний, тем не менее она используется для лечения у отдельных пациентов, которые не отвечают на обычные методы лечения и/или у тех пациентов, которые не могут переносить или иметь противопоказания для традиционной терапии.
Офатумумаб — представляет собой человеческое моноклональное антитело, специфически связывающееся с эпитопом, включаещий и малую, и большую внеклеточные петли молекулы CD20 и приводит к В-клеточному лизису. Применяется для лечения пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом при неэффективности ранее проводимой терапии. Не вызывает иммуногенности. Один курс двух инфузий по 700 мг является эффективным и безопасным у пациентов с активным рематоидным артритом на фоне метотрексата.
Окрелизумаб — рекомбинантное гуманизированное анти-CD20 моноклональное антитело. Применяется при первично-прогрессирующем и рецидивирующем рассеянном склерозе, однако точный механизм действия, за счет которого достигается клинический эффект полностью не установлен. При ревматоидном артрите и системной красной волчанке исследования на III фазы показали повышенную смертности от оппортунистических инфекций. При рассеянном склерозе такие результаты не наблюдались.
Белимумаб человеческие рекомбинантные моноклональные антитела, направленные против фактора В-клеточной активации (BAFF). За счет блокады BAFF угнетается жизнеспособность В-лимфоцитов, в т.ч. аутореактивных, снижается дифференцировка В-лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие Ig. Белимумаб значительно снижал количество циркулирующих В-лимфоцитов, наивных и активных форм, плазматических клеток и субпопуляции волчаночных В-лимфоцитов. Белирумаб может блокировать секрецию INFγ и IL-2, это приводит к снижению патологии, связанной с СКВ
Абатацепт представляет собой генетический рекомбинантный растворимый белок, CTLA4 специфически связываясь с CD80 и CD86, ингибируя активацию Т-лимфоцитов (см. главу 4).
Таргетные препараты действующие на сигнальные молекулы
На различные сигнальные пути клеток иммунной системы избирательно действуют малые молекулы, которые оказывают иммунодепрессивное и противовоспалительное действие (табл.120).
Таргетные препараты действующие на сигнальные молекулы
Апремиласт — Ингибитор фосфодиэстеразы-4. При угнетении этого фермента возрастает количество цАМФ, что, в свою очередь, ведет к подавлению воспалительной реакции за счет модуляции экспрессии ФНО-α, ИЛ-23, ИЛ-17 и других воспалительных цитокинов (угнетение) со стимуляцией синтеза некоторых противовоспалительных цитокинов, в т.ч. ИЛ-10. Это нашло применение при лечении бляшечного псориаза средней и тяжелой степени, при псориатическом артрите, у пациентов, которым показана фототерапия или системная терапия.
Элотузумаб – блокирует SLAMF7 (член семейства рецепторов SLAM активирующие клеточный иммунный ответов, регулятор функции NK-клеток, фактор опосредованного макрофагами фагоцитоза опухолевых клеток) который в большом количестве экспрессируется на миеломных клетках (CD319) независимо от типа цитогенетических аномалий также экспрессируется на натуральных киллерах, нормальных плазматических клетках, на некоторых Т-клетках, моноцитах, В-клетках и дендритных клетках. SLAMF7 не обнаруживается на клетках здоровых тканей и гемопоэтических стволовых клетках. Элотузумаб в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном показан для лечения пациентов с множественной миеломой, получивших один или несколько предшествующих циклов терапии.
Ингибиторы Янус-киназы (якинибы). Группа лекарств, которые действуют путем ингибирования активности одного или нескольких ферментов семейства Янус-киназ (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2), тем самым препятствуя JAK-STAT сигнального пути. Большинство цитокинов включая интерлейкины, интерфероны и колониестимулирующий фактор, и гормонов (эритропоэтин, пролактин и гормон роста) используют этот путь для передачи сигнала. Препараты, которые ингибируют активность этих киназ, блокируют передачу сигналов цитокинов.
Руксолитиниб ингибитор JAK1/JAK2, для лечения миелофиброза (среднего или высокого риска) и истинной полицитемии у пациентов с неадекватным ответом или непереносимость гидроксимочевины.
Тофацитиниб блокирует JAK3 применяется при псориазе и ревматоидном артрите (умеренно или очень активным) у пациентов с неадекватным ответом или непереносимостью метотрексата.
Барицитиниб блокирует JAK1/JAK2 применяется при ревматоидном артрите.
Упадацитиниб ингибирует JAK1 применяется при ревматоидном артрите.
