Заместительная терапия длительное время успешно применяется в клинической практике, в виде введения специфических АТ и сывороток, иммуноглобулинов и свежезамороженной плазмы. В последние годы в связи с развитием биотехнологий и получения большого количества цитокинов к заместительной терапии можно отнести и коррекцию нарушений иммунной системы с помощью этих агентов.

Иммуноглобулиновые препараты. Опыт использования антител для профилактики и лечения инфекционных заболеваний имеет вековую историю. В период с 1891 по 1894 г.г. Эмиль Адольф фон Беринг совместно с Робертом Кохом разработали и впервые применили противодифтерийную сыворотку. В 1901 году Э. Берингу «…за работу по сывороточной терапии, главным образом за её применение при лечении дифтерии, что открыло новые пути в медицинской науке и дало в руки врачей победоносное оружие против болезни и смерти…» была присуждена первая Нобелевская премия по физиологии и медицине.

Один из активных иммуноглобулин-содержащих препаратов в виде свежезамороженной плазмы достаточно давно и с хорошим клиническим эффектом применяется в клинической практике. Методы спиртового фракционирования плазмы крови и деактивации Fc фрагмента антител позволили с 80-х годов ХХ-столетия наладить производство внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ), которые полностью заменили свежезамороженную плазму крови.

Специфические АТ, используемые с лечебной целью, выпускаются промышленностью в виде иммунных сывороток или активных в иммунном отношении фракций – иммуноглобулинов. Их готовят из крови переболевших людей (гомологичные) или животных (гетерологичные). Гомологичные иммунные препараты обладают определенным преимуществом перед гетерологичными в связи с большой продолжительностью (до 1–2 мес.) их циркуляции в организме и отсутствием у них побочных эффектов. Сыворотки и иммуноглобулины, изготовленные из крови животных, действуют сравнительно недолго (1 – 2 нед) и способны вызывать побочные реакции, поэтому их применение оправдано только в случаях тяжелых заболеваний (дифтерия, ботулизм, столбняк, бешенство и пр.).

Эффективность иммунных сывороток (иммуноглобулинов) в значительной мере определяется оптимальной их дозой и своевременностью применения. Доза препарата должна соответствовать клинической форме заболевания и быть способной нейтрализовать не только циркулирующие в данный момент в организме АГ возбудителей заболевания, но и те, которые могут появиться в нем в промежуток времени между введениями препарата. Антимикробный и клинический эффект иммунных сывороток (иммуноглобулинов) тем выше, чем раньше они применяются. Назначение их после 4–5-го дня болезни редко дает выраженный положительный результат.

В настоящее время микробиологическая промышленность России и других стран производит иммунные сыворотки и иммуноглобулины для лечения больных различными инфекционными заболеваниями. Это предусмотрено в отношении возбудителей тех болезней, в патогенезе которых первостепенную роль играют экзотоксины (дифтерия, ботулизм, столбняк и др.), а также ряд опасных для здоровья людей болезней – сибирская язва, лептоспироз, бешенство, клещевой энцефалит и т.д.

Дифтерия. Иммуноглобулин противодифтерийный человека для внутривенного введения. Только при лечении внутривенно, капельно (30-40 кап/мин). Разовая доза — 25 мл. В зависимости от тяжести патологического процесса до 15 трансфузий.

Ботулизм. Основным препаратом иммунотерапии больных ботулизмом является противоботулиническая лошадиная очищенная и концентрированная сыворотка типов А, В, С, Е и F. С лечебной целью сыворотку вводят в максимально ранние сроки от момента появления первых симптомов ботулизма. До выявления типа ботулотоксина используют смесь моновалентных сывороток (типа А, В и Е). При выявлении типе токсина используют моновалентную сыворотку соответствующего типа.

Столбняк. Иммуноглобулин человека противостолбнячный. При экстренной профилактике столбняка у взрослых и детей, не получивших полного курса иммунизации столбнячным анатоксином или с неизвестным прививочным анамнезом. Однократно, внутримышечно 250 ME (1 ампула) независимо от возраста.

Бешенство. Человеческий иммуноглобулин для профилактики бешенства. Для лечебно-профилактических мероприятиях при подозрении на бешенство рекомендуется немедленно применять иммунизацию, при любых повреждениях кожных покровов — укусах, любых ранах и глубоких царапинах на лице, голове, шее, кистях рук, стопах, на туловище, нанесенных животными больными бешенством, с подозрением на бешенство, находящимися под ветеринарным наблюдением и вне его, дикими.

Сибирская язва. Иммуноглобулин противосибиреязвенный лошадиный. С целью экстренной профилактики препарат назначают в случаях: прямого контакта с материалом, содержащим возбудитель сибирской язвы; при уходе за больными сибирской язвой животными; при убое и разделке туш больных животных; при приготовлении и употреблении в пищу мяса больных животных. Экстренно профилактическое введение препарата производится лицам, не привитым против сибирской язвы. С лечебной целью препарат назначают при среднетяжелом и тяжелом течении сибирской язвы.

Клещевой энцефалит. Применяют иммуноглобулин человека против клещевого энцефалита при экстренной профилактике (после укуса энцефалитного клеща) и лечение. Для профилактики (0,05 мл/кг, однократно): в возрасте до 12 лет — 1 мл, от 12 до 16 лет — 2 мл, от 16 лет и старше — 3 мл. Для лечения (0,2 мл/кг) — в первые дни по 3 мл с интервалом 10–12 ч (до падения температуры). После введения необходимо наблюдение за пациентами в течение 30 мин (возможность развития аллергических реакций).

Внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ) содержат в своем составе широкий спектр антител, направленных против наиболее часто встречающихся патогенов, а также блокирующих антител. В настоящий момент в РФ зарегистрировано 13 лекарственных препаратов ВВИГ: все они представляют собой готовые растворы для внутривенного введения. Десять препаратов 5-% (предыдущее поколение) и только три (Привиджен, Гамунекс-С, Октагам) содержат 10-% раствор нормального иммуноглобулина (Ig) человека. При таком разнообразии естественно возникают трудности с выбором препарата. Ситуация усугубляется еще тем, что в типовом формуляре ВОЗ (2009 г.) содержится основополагающая фраза «препараты иммуноглобулинов различных производителей различаются и не могут рассматриваться как эквивалентные». Поэтому к подбору препарата ВВИГ следует относиться с повышенным вниманием, учитывая все особенности его способа производства и состава.

Подавляющее большинство антител в составе ВВИГ относится к классу IgG (> 95%), при этом с точки зрения терапевтического действия важно, чтобы в препарате сохранялось естественное соотношение всех 4 субклассов IgG (IgG1-IgG4) как, например, в препарате Привиджен.

У ВВИГ достаточно много механизмов действия (табл.105). По направленности их можно разделить на 2 группы: заместительные (в физиологических дозах) и иммуномодулирующие (в высоких дозах). Из этих механизмов вытекают показания к назначению этих препаратов.

Механизмы и действия ВВИГ

Заместительная терапия показана при заболеваниях, вызываемых недостаточной продукцией Ig. Это прежде всего первичные иммунодефициты (ПИД) с нарушением гуморального звена. В большинстве инструкций к препаратам ВВИГ указаны лишь 4 заболевания: врожденная агаммаглобулинемия и гипогаммаглобулинемия, общая вариабельная иммунная недостаточность, тяжелая комбинированная иммунная недостаточность, синдром Вискотта-Олдрича. Вместе с тем, накопленный клинический опыт в отечественных и зарубежных иммунологических центрах свидетельствует об эффективности ВВИГ при множестве других ПИД. Другим направлением заместительной терапии ВВИГ являются вторичные иммунодефициты (ВИД). Здесь также как и в случае с ПИД спектр нозологий по инструкции сильно ограничен. Это множественная миелома, хронический лимфоидный лейкоз, врожденный СПИД у детей при наличии рецидивирующих инфекций. До последнего времени предполагалось, что назначение ВВИГ при других ВИД (например, тяжелые инфекции, ожоги, акушерско-гинекологическая патология) должно проходить в формате off-label. В прошлом году эту проблему решила компания CSL Behring, внеся в инструкцию препарата Привиджен новое показание «симптоматическая гипогаммаглобулинемия, вторичная по отношению к основному заболеванию или лечению». Это позволяет назначать препарат практически при любых ПИД и ВИД.

Иммуномодулирующая (высокодозная) терапия ВВИГ направлена на лечение аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний. Наиболее частыми показаниями в инструкциях ВВИГ являются идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, синдром Гийена-Барре, болезнь Кавасаки и хронические воспалительные демиелинизирующие полинейропатии. Но как и в случае с иммунодефицитами в литературе можно обнаружить десятки аутоиммунных нозологий, при которых в клинических исследованиях доказана эффективность ВВИГ.

Учитывая естественное происхождение ВВИГ, они являются достаточно безопасными с точки зрения применения. Побочные эффекты достаточно редкие и, как правило легкой степени тяжести. Однако частота и выраженность нежелательных явлений напрямую связана с используемым препаратом. На сегодняшний день уже хорошо описаны параметры производственного процесса и характеристики конечного препарата ВВИГ, которые сводят риски побочных эффектов от их применения к минимуму:

1. Вирусинактивация. В связи с тем, что ВВИГ являются препаратами крови человека существует риск переноса трансмиссивных вирусов. В Европе не регистрируют ВВИГ, не имеющих минимум 2 стадий вирусинактивации. Некоторые производители препаратов из крови считают это требование недостаточным и увеличивают количество процедур очистки от вирусов. Например, в производственном процессе препарата Привиджен предусмотрены 4 цикла вируинактивации.
2. Агрегация Ig. Количество комплексов из Ig напрямую коррелирует с частотой побочных эффектов. Поэтому производитель должен представить эту информацию либо в инструкции, либо по запросу.
3. Изогемагглютинины. Анти-A и анти-B агглютинины содержатся в плазме крови
   здоровых людей (фракции IgM и IgG) и могут стать причиной гемолиза. В связи с этим производитель должен не только контролировать их содержание в конечном препарате, но и включить в производственный цикл технологические процедуры по снижению (а в идеале по полному отсутствию) изогемагглютининов в препарате. Например, компания CSL Behring при производстве препарата Привиджен использует иммуноаффинную хроматографию для специфического удаления антител к группе крови А и В.
4. Содержание IgA. У пациентов с селективным дефицитом IgA переливание препаратов ВВИГ содержащих данный Ig несет потенциальный риск развития анафилактических реакций. Поэтому при производстве препаратов ВВИГ необходимо не только контролировать количество IgA, но и свести его содержание к минимуму.

Существенными факторами, осложняющими применение ВВИГ в практике, являются низкая температура, при которой они транспортируются и хранятся, а также скорость введения пациенту. Большинство препаратов ВВИГ в силу своего белкового происхождения должны хранится при температурах +4-+8°С. Использование специального стабилизатора – пролина, позволяет хранить препарат Привиджен при комнатной температуре 3 года, что исключает его инактивацию при нарушении холодовой цепи. Время инфузии 5-% ВВИГ в среднем составляет 6 часов 12 минут (расчет на пациента массой тела 50 кг). Использование «высокоскоростных»10-% препаратов (Привиджен, Октагам) снижает это время до 46 минут, что безусловно сказывается на качестве жизни пациента и его согласии на проводимую терапию.

Обогащенные иммуноглобулины – ВВИГ содержащие антитела класса IgG и обогащенные антителами классов IgМ и IgА (Пентаглобин). Пентаглобин был разработан для лечения распространенных тяжелых бактериальных инфекций за счет специфических функций, которыми обладают иммуноглобулины классов А и М. Однако мультицентровые исследование применения стандартных иммуноглобулинов при лечении сепсиса не показали свою эффективность, поэтому препарат ушел с рынка как у нас в России так и в Европе. При этом необходимо отметить, что применение препарата было проведено без учета вариантов течения сепсиса (преобладание SIRS, CARS, MARS, PICS (см. главу 10), что не позволяет отвергать применение данного препарата в связи с его «физиологической целесообразностью» (содержит широкий спектр антител против микроорганизмов, для комплемент-опосредованного уничтожения микроорганизмов и повышения фагоцитарной активности моноцитов/макрофагов и гранулоцитов).

Гипериммунные специфические иммуноглобулины – ВВИГ, содержащие антитела класса IgG с повышенной концентрацией против определенных возбудителей (Неоцитотект, Неогепатект и др.).

Неоцитотект является препаратом Ig, который изготовлен из плазмы доноров с высоким титром антител против возбудителя цитомегалии. Распределение подклассов IgG соответствует распределению в плазме здоровых доноров. Препарат применяется при профилактике ЦМВ-инфекции у пациентов с подавленной медикаментами иммунной системой, в частности после трансплантации органов, предотвращение манифестации заболевания после инфицирования ЦМВ, терапия ЦМВ-инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом, например, недоношенных детей, новорожденных, а также у пациентов с подавленным медикаментами иммунитетом или иммунодефицитом, вызванным другими причинами (например, СПИД). Препарат вводят в разовой дозе 1 мл на кг массы тела.

Показаниями к применению препарата Неогепатект являются: профилактика гепатита В у новорожденных, родившихся от матерей — носительниц поверхностного антигена вируса гепатита В: использование у лиц с повышенным риском заражения вирусом гепатита В до или одновременно с вакцинацией против гепатита В (в т.ч. перед операциями, повторной гемотрансфузией, гемодиализом), профилактика инфицирования трансплантата печени у пациентов, имеющих поверхностный антиген вируса гепатита В, профилактика гепатита В у взрослых и детей, подвергшихся опасности заражения гепатитом В (например, в случае нарушения целостности кожного покрова при уколе инъекционной иглой или непосредственного контакта со слизистой оболочкой).

Цитокинотерапия. В настоящее время, используя последние достижения молекулярной биологии, биохимии, иммунологии, генной инженерии, были созданы новые эффективные лекарственные средства – рекомбинантные препараты. Принципы создания таких препаратов заключается в следующем: 1) распознается участок ДНК человека, ответственный за синтез нужного белка; 2) этот участок вырезается и встраивается в ДНК живой бактерии (например, кишечной палочки или дрожжевой клетки); 3) пересаженный участок начинает работать и синтезировать нужные белковые молекулы. Далее эти биологически активные вещества выделяются и очищаются. Препараты, полученные таким способом, называют рекомбинантными. Они, являясь чистыми от посторонних биологически активных веществ, оказывают меньше побочных действий, их специфическая фармакологическая активность выше, чем у аналогичных природных препаратов.

Основные рекомбинантные препараты вместе с ферментами, гормонами, вакцинами и факторами свертывания крови являются цитокины, наиболее часто применяющиеся в медицине.

В клинической практике существуют три основных направления использования цитокинов:

1. цитокиновая иммунотерапия, при которой цитокины выступают в роли лекарственных средств – заместительная терапия;
2. антицитокиновая терапия, направленная на блокирование биологического действия или удаление избытка цитокинов из организма – таргетная терапия (см. главу 24);
3. цитокиновая генотерапия, применяемая с целью усиления противоопухолевого иммунитета, коррекции дефектов в системе цитокинов и их рецепторов — клеточно-тканевая терапия (см. главу 25).

Разработка доступных методов оценки многих цитокинов позволила сформулировать понятие об иммуноцитокиновом статусе и определить круг иммунопатологии, при которых существенно нарушена их продукция и рецепция.

Интерфероны. Основная группа активно применяемых цитокинов (табл.106). Это биологически активные белки, которые синтезируются клеткой в процессе защитной реакции. Они секретируются во внеклеточную жидкость и через рецепторы действуют на другие клетки, повышая устойчивость к внутриклеточным микроорганизмам, в первую очередь – вирусам. По структуре и биологическим свойствам ИФН подразделяются на три вида: ИФН-α, ИФН-β и ИФН-γ.

Препараты ИФН-α применяются в первую очередь при вирусных инфекциях, среди которых наиболее изучены острые и хронические вирусные гепатиты, герпетические поражения, грипп, COVID-19? ОРВИ и др. Показана эффективность ИФН при лечении ЦМВИ, различных бактериальных заболеваний (гнойно-септической инфекции у новорожденных и хирургических больных, хламидиозе и др.). ИФН используются также при многих онкологических заболеваниях.

В России выпускается целая гамма разнообразных препаратов на основе рекомбинантного ИФН-α. Прежде всего необходимо выделить препараты для локального (местного) применения в виде капель и спрея – гриппферон, альфарона, мазей и геля – виферон, вагинальный и ректальны свечей – генферон, гиаферон и виферон, для перорального применения — реаферон-липинт, глазные капли – офтальмоферон, интерфераль.

Интерфероны и их препараты

При любой вирусной инфекции необходимо местное применение ИФН-α, это определяется «физиологической целесообразностью» и идентичностью данных препаратов. Однако срок применения должен быть ограничен 3 днями от начала заболевания в связи с дальнейшим иммуносупрессивным действием интерферонов (эффект истощения).

В некоторых случаях так, например, при ВПЧ инфекции эти препараты являются единственными патогенетическими препаратами для лечения с обоснованными доказательствами.

Гораздо больше препаратов ИФН-α для системного применения. Это роферон-А (3-4,5-6-9 млн МЕ), альтевир флаконы (1, 3, 5, 10, 15 млн МЕ) или шприцы (3, 5, 10, 15 млн МЕ), альфарона (500 тыс.-1-3-5 млн МЕ), интрон А  во флаконах объемом по 1 мл/10 млн МЕ (1 доза), 3 мл/18 млн МЕ (6 доз по 3 млн МЕ), 2,5 мл/25 млн МЕ (5 доз по 5 млн МЕ) или в шприц-ручках по 1,2 мл (6 доз по 3 млн МЕ — 18 млн МЕ; 6 доз по 5 млн МЕ — 30 млн МЕ; 6 доз по 10 млн МЕ — 60 млн МЕ), реальдирон (1-3-6-9-18 млн МЕ), реаферон-ЕС (ампулы 0,5-1-3-5 млн МЕ).

Отдельно необходимо отметить препараты ИФН-α пролонгированного действия — пегасис шприцы (135 или 180 мкг/0,5 мл), пегИнтрон во флаконах (50-80-100-120 мкг) или шприцах (50-80-100-120-150 мкг), альгерон (200 мкг/мл шприцы с градуировкой по 0,4, 0,5, 0,6, 0,8 или 1,0 мл).

Принципы применения препаратов ИФН, несмотря на активное и длительное использование в клинической практике, все еще можно сформулировать в самом общем виде. Это связано с тем, что ИФН влияют на многие реакции инфекционного, в частности противовирусного, и противоопухолевого иммунитета, но их направленность зависит от состояния иммунной и интерфероновой систем организма, а также дозы, кратности, способа введения препарата. Важным фактором являются индивидуальные особенности препарата, в частности тип ИФН, его лекарственная форма. Все это крайне усложняет разработку обоснованной тактики использования ИФН при каждом конкретном заболевании. Возможны лишь общие рекомендации, к которым всегда следует относиться критически.

Основные принципы применения препаратов ИФН.

• Адекватная оценка показаний и противопоказаний к назначению ИФН с учетом иммунного и интерферонового статуса больного.
• Выбор оптимального режима дозирования (часто подбирается индивидуально с учетом переносимости).
• Правильный выбор препарата (учитывая тип ИФН и способ его получения, необходим предварительное индивидуальное лабораторное тестирование).
• Прогнозирование и контроль возникновения побочных эффектов с учетом дозировки, основной патологии, особенностей препарата. Снижение выраженности побочных эффектов за счет изменения режима дозирования, применения нестероидных противовоспалительных средств и т.д. При возможности типирование препарата или линейки препаратов in vitro.
• Адекватный контроль эффективности лечения (критерии и сроки значительно отличаются при разных заболеваниях и для различных препаратов).
• Обязательный иммунологический и интерфероновый мониторинг при проведении интерферонотерапии.
• Учет возможных лекарственных взаимодействий препаратов ИФН с другими лекарственными средствами.

Интерфероны – препараты крайне трудные для врача. Рациональное применение этих препаратов должно основываться на том понимании, что ИФН с иммунобиологической точки зрения — это активный иммуномодулятор, влияющий на процессы дифференцировки, рекрутирования, а также функциональную активность эффекторных клеток иммунной системы и прежде всего Т-лимфоцитов и моноцитов/макрофагов. Под действием ИФН повышается эффективность иммунного распознавания антигенами, усиливаются фагоцитарная и цитолитическая функции, направленные на элиминацию возбудителя или антигенно измененных клеток. Следовательно, ИФН относятся к группе лекарственных средств с четко охарактеризованным направленным действием на иммунную систему. Клиническое применение этих препаратов требует обязательного иммунологического контроля, поэтому выбор препарата должен осуществляться с учетом индивидуальных иммуномодулирующих эффектов и состояния иммунной системы (клинические данные, показатели иммунного и интерферонового статуса) больного. Большое значение при этом имеет типирование препаратов в лаборатории in vitro.

При инфекционных заболеваниях разовые дозы ИФН определяются спецификой патологического процесса и должны быть достаточными для проявления иммуностимулирующего и корригирующего его влияния. В качестве лабораторной оценки можно рекомендовать такие тесты, как активация макрофагального или нейтрофильного фагоцитоза, цитолитических NK-клеток, методы хемилюминесцентного анализа.

Чтобы исключить явление рефрактерности эффекторных клеток к действию ИФН, системное введение препарата должно быть прерывистым с интервалом в 1 – 3 дня. Следует избегать ежедневного введения более 3-x дней подряд.

При онкологических заболеваниях тактика медицинского применения препаратов ИФН зависит от характера опухоли, клинического состояния больного и должна учитывать схему использования других методов терапии. Важное значение имеет хирургическое удаление опухоли. Курс интерферонотерапии может сочетаться с другими средствами химиотерапии, а также с радиотерапией. Необходимо учитывать, что наряду с чувствительными к интерферонотерапии опухолями (аденокарцинома почки, саркома легкого, злокачественная меланома, нейробластомы, опухоли лимфоидных эндокринных и генеративных органов) имеются и более устойчивые опухоли (желудка, прямой кишки, печени). Как правило, высокой чувствительностью обладают вирусиндуцированные опухоли – папилломы гортани, мочевого пузыря, назофарингеальная карцинома, базально-клеточный рак кожи.

Заслуживает внимания тактика использования препаратов ИФН с целью реабилитации иммунной системы после жестких курсов цитостатической и радиотерапии. Наиболее рационально с этой целью применять комплексные препарататы, например лейкинферон для инъекций.

Побочное действие препаратов ИФН. Нежелательные реакции на ИФН являются дозозависимыми. Условно подразделяются на ранние, возникающие чаще на первой неделе лечения, и поздние, развивающиеся на 2–6-й неделе терапии.

Ранние реакции: гриппоподобный синдром: лихорадка, миалгия, болезненность глазных яблок. Встречаются практически у всех пациентов и обычно не требуют отмены препарата. Меры профилактики – прием парацетамола перед введением ИФН-α.

Поздние реакции (нередко бывают причиной отмены препарата): гематологические: анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз. Меры профилактики – систематический контроль гемограммы.

Можно выделить побочные эффекты препаратов ИФН со стороны различных органов и систем. Центральная нервная система: сонливость, заторможенность, депрессия, судороги, головокружение, нарушение зрения, ухудшение психического состояния, спутанность сознания, нарушение памяти и поведения (тревога, нервозность), бессонница. Редко – выраженная сонливость, судороги, кома, нарушение мозгового кровообращения, временная импотенция и ишемическая ретинопатия, суицидальное поведение. Периферическая нервная система: парестезия, онемение кожи конечностей, зуд, тремор. Сердечно-сосудистая система: аритмия, транзиторная кардиомиопатия, артериальная гипотензия, инфаркт миокарда. Легкие (редко): кашель, одышка, отек легких, пневмония, остановка дыхания. Эндокринная система: аутоиммунный тиреоидит. Кожа: сыпь различного характера. ЖКТ: потеря аппетита, тошнота, рвота, изменение вкуса, сухость во рту, похудение, диарея, боль в животе. Редко — запор, метеоризм, усиление перистальтики, изжога, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечение. Повышение активности аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, ЛДГ, гипербилирубемия. Другие побочные эффекты: гиперлипидемия, алопеция.

Противопоказания к применению препаратов ИФН. Абсолютные – гиперчувствительность к препаратам ИФН, психоз (на момент лечения или в анамнезе), тяжелая депрессия, нейтропения или тромбоцитопения, декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы, декомпенсированный цирроз печени, неконтролируемые судороги, трансплантация органов (кроме печени), беременность, цирроз печени (кроме пегелированного ИФН). Относительные – аутоиммунные заболевания, неконтролируемый диабет.

Препараты ИФН-β представлены зарубежными препаратами авонекс, бетаферон, ребиф, инфибета, ронбетал и отечественным препаратом тебериф. Имеется пролонгированная форма ИФН-β – плегриди. Все они в настоящее время применяются по одному показанию – лечение рассеянного склероза.

Единственным препаратом ИФН-g в России с 2006 г. является ингарон. Он выпускается в двух лекарственных формах – лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного и подкожного введения флаконы (100000 и 500000 МЕ) и лиофилизат для приготовления раствора для интраназального введения (100000 МЕ). Это основной препарат для лечения недостаточности клеточно-эффекторного звена иммунитета.

Интраназальная форма применяется для лечения и профилактики вирусных инфекций прежде всего ОРВИ. Ингарон эффективно стимулирует клетки мукозального иммунитета обладает иммуностимулирующим и противовирусным действием. Для лечения респираторных вирусных инфекций в том числе гриппа и COVID-19 по 2-3 капли в каждый носовой ход, 5 раз в день, в течение 5-7 дней. Ингарон можно использовать и для сезонной профилактики ОРВИ. Данная профилактика способна предотвратить все вирусные простудные заболевания в том числе COVID-19.

При недостаточности клеточно-эффекторного звена иммунитета средней и тяжелой степени применяется инъекционная форма ингарона (табл.107).

Рекомендуемые схемы применения ингарона

Другие цитокины начали массово внедрятся в медицинскую практику с 90-х годов прошлого столетия. Для получения цитокинов использовали методы естественного активирования клеток-продуцентов с последующим фракционированием материала и очистки или метод генной инженерии (рекомбинантные цитокины). В последнее время первый метод производства практически не применяется.

Препараты, приготовленные на основе цитокинов, являются основными препаратами для коррекции иммунных нарушений, развивающихся при инфекционных и онкологических заболеваниях, профилактики осложнений при радио- и химиотерапии онкологических больных (табл.108).

Цитокины и их препараты

Так же в эту группу относятся цитокины тромбопоэза и эритропоэза. Первые активно участвуют в формировании мукозального иммунитета, вторые в предотвращении формирования нарушении функций органов и систем и развитию полиорганной недостаточности.

Беталейкин (ИЛ-1β) – лекарственная форма рекомбинантного ИЛ-1β человека. Препарат стимулирует кроветворение, иммунитет и раннее постлучевое восстановление. Кроме того, препарат ускоряет восстановление стволового потенциала и костномозгового кроветворения, особенно гранулопоэза, после поражающего действия цитостатиков и ионизирующей радиации. Это обусловлено его способностью инициировать вступление СК в митотический цикл и их мобилизацию в кровь, усиливать выработку гемопоэтических ростовых факторов, включать механизмы мукозального иммунитета. Иммуностимулирующее действие препарата реализуется путем повышения функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов, индукции дифференцировки предшественников иммунокомпетентных клеток, усиления пролиферации лимфоцитов, активации продукции цитокинов и увеличения антителообразования. Препарат вводят подкожно или внутривенно капельно. В качестве стимулятора лейкопоэза препарат применяют в дозе 15-20 нг/кг массы тела, для иммуносгимуляции — 5-8 нг/кг. Курс лечения состоит из 5 ежедневных инъекций или внутривенных инфузий. Продолжительность внутривенного введения составляет 120-180 мин. При необходимости проводят повторные курсы с интервалом 2 нед.

У отдельных больных могут наблюдаться озноб, головная боль, повышение температуры тела. Эти реакции продолжаются в течении 2-3 ч и не являются противопоказанием к продолжению курса лечения. При возникновении особо тяжелых побочных явлений их следует купировать введением парацетамола, анальгина, димедрола или их сочетаний. При крайне редко наблюдаемых выраженных общих, в том числе аллергических, реакциях допустимо применение кортикостероидов. Противопоказанием является индивидуальная непереносимость. Препарат не рекомендуется применять у больных в стадии септического шока и при выраженной лихорадке. Выпускается в ампулах по 50, 500 и 1000 нг.

Ронколейкин содержит в качестве активного компонента рекомбинантный интерлейкин-2 человека (rIL-2) — полный структурный и функциональный аналог эндогенного IL-2. Введение препарата компенсирует дефицит эндогенного IL-2 и восстанавливает его синтез собственными лимфоцитами организма. Биологические эффекты препарата опосредуются его связыванием со специфическими рецепторами, представленными на различных клеточных мишенях. Препарат направленно влияет на рост, дифференцировку и активацию Т– и В–лимфоцитов, моноцитов, макрофагов, дендритных клеток. От его присутствия зависит развитие цитолитической активности натуральных киллеров и цитотоксических Т–лимфоцитов. Расширение спектра лизирующего действия эффекторных клеток обусловливает элиминацию разнообразных патогенных микроорганизмов, инфицированных и малигнизированных клеток, что обеспечивает иммунную защиту, направленную против опухолевых клеток, а также возбудителей вирусной, бактериальной и грибковой инфекции.

Ронколейкин применяют в составе комплексной терапии иммунодефицитов, сопровождающего острые и хронические инфекционные процессы, для лечения септических состояний различной этиологии, при острых панкреатитах и перитонитах, эндометрите и послеродовом сепсисе, тяжелой пневмонии, других генерализованных и тяжелых локализованных инфекциях, инфицированных термических и химических ожогах; при туберкулёзе легких, а также при диссеминированных и местнораспространенных формах почечноклеточного рака. Лечение препаратом Ронколейкин можно сочетать с лечением всеми другими лекарственными средствами.

Взрослым препарат вводят 1 раз в сутки подкожно или внутривенно капельно по 0,25 — 1,0 мг с интервалами 1 — 3 дня, на курс — 1-3 введения. Инфузия всего объема раствора осуществляется капельно в течение 4-6 часов. При лечении тяжелого сепсиса проводят от одного до трех курсов Ронколейкина. Курс включает 2 в/в инфузии в дозе 0,5 мг через день. Критерием для назначения второго и третьего курсов Ронколейкина является сохраняющаяся в ходе лечения лимфопения (абсолютная и/или относительная). Курс лечения Ронколейкином диссеминированных и местнораспространенных форм почечноклеточного рака включает: однократное п/к или в/в введение препарата в дозе 0,5 мг за 24 часа до операции; в составе 8-недельного курса иммунохимиотерапии по 2,0 мг в/в через день в течение первых четырех недель лечения. Повторные курсы проводят через 1 — 2 мес. У детей Ронколейкин применяют внутривенно капельно в возрастных дозировках..

Во время лечения в отдельных случаях возможны появление кратковременного озноба и повышение температуры тела, которые купируются обычными терапевтическими средствами и не являются противопоказанием к продолжению лечения. При подкожном введении препарата отмечались местные реакции — болезненность, уплотнение, покраснение в месте инъекции. Противопоказаниями являются повышенная чувствительность к ИЛ-2, беременность, аллергия к дрожжам, аутоиммунные и тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, беременность.

Рефнот – лекарственный препарат рекомбенантного фактора некроза опухолей-тимозина. По спектру цитотоксического и цитостатического действия на опухолевые клетки препарат соответствует фактору некроза опухоли α (ФНО) человека, однако препарат более чем в 100 раз имеет меньшую общую токсичность. Включает несколько путей уничтожение опухоли:

— непосредственное воздействие фактора некроза опухолей-тимозин альфа-1 (ФНО) на опухолевую клетку-мишень через соответствующие рецепторы на ее поверхности, в результате чего происходит апоптоз клетки (цитотоксическое действие) или остановка клеточного цикла (цитостатическое действие);

— каскад химических реакций, включающий активацию коагуляционной системы крови и местных воспалительных реакций, обусловленных РЕФНОТ®-активированными клетками эндотелия и лимфоцитами и ведущий к геморрагическому некрозу опухолей

— блокирование ангиогенеза, приводящее к уменьшению прорастания новыми сосудами быстрорастущей опухоли и, как следствие, к снижению кровоснабжения вплоть до некроза центра опухоли;

— воздействие клеток иммунной системы, цитотоксичность которых оказалась тесно связана с наличием молекул ФНО на их поверхности или процесс созревания/активации этих клеток связан с ответом на ФНО.

Комбинации рефнота с γ-интерфероном обладают синергическим цитотоксическим эффектом. Происходит усиление противирусной активность рекомбинантного интерферона гамма в 100–1000 раз (на примере эксперимента против вируса везикулярного стоматита).

Рефнот увеличивает эффективность химиопрепаратов: актиномицина Д, цитарабина, доксорубицина против опухолевых клеток слабо чувствительных к ним, ликвидируя эту резистентность. Это позволяет рассматривать препарат как модификатор противоопухолевого действия химических цитостатиков в случаях множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток.

Рефнот не оказывает цитотоксического действия на нормальные клетки и в высоких концентрациях in vitro стимулирует пролиферацию клеток селезенки и лимфатических узлов. Усиливает продукцию антител на Т-зависимые антигены, оказывает стимулирующее влияние на цитотоксическое действие естественных киллерных клеток по отношению к опухолевым клеткам, оказывает стимулирующее влияние на фагоцитоз, усиливает экспрессию антигенов МНС I класса Н-2К, CD-4 и CD-8, являясь фактором дифференцировки Т-хелперов и Т-киллеров.

Факторы роста клеток костного мозга. Факторы роста миелоидных клеток костного мозга в организме продуцируются различными типами клеток: фибробластами, эндотелиальными клетками, макрофагами, Т-лимфоцитами. В настоящее время производятся генно-инженерными методами: 1) гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) – филграстрим и ленограстим; 2) гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) – молграмостим.

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) – гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Филграстим, содержащий рекомбинантный Г-КСФ, заметно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови уже в пределах первых 24 ч после введения, с небольшим увеличением числа моноцитов. У некоторых больных тяжелой хронической нейтропенией он может также вызывать незначительное повышение числа циркулирующих эозинофилов и базофилов по сравнению с исходным уровнем, но у части этих больных эозинофилия и базофилия могут наблюдаться еще до назначения препарата. Рост числа нейтрофилов зависит от дозы препарата. Функция нейтрофилов, образующихся в организме человека при введении филграстима, нормальна или усилена. После окончания лечения число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50 % в течение 1 – 2 дней и до нормального уровня – в течение 1 – 7 дней.

Торговые названия препаратов с действующим веществом филграстим – нейпоген, грастим, граностим, грасальва, лейкостим. Чаще всего в клинической практике применяют нейпоген и лейкостим.

Ленограстим также является генно-инженерным Г-КСФ. По фармакологическому действию мало чем отличается от филграстима, хотя спектр применения первого шире.

Торговые названия препаратов с действующим веществом ленограстим – граноцит.

Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор – рекомбинантный человеческий ГМ-КСФ (молграмостим) стимулирует пролиферацию и дифференцировку предшественников, содержание зрелых клеток в периферической крови, рост гранулоцитов, моноцитов и макрофагов. Повышает функциональную активность зрелых нейтрофилов – усиливает фагоцитоз и степень выраженности «респираторного взрыва», повышает цитотоксичность в отношении злокачественных клеток. Обладает иммунотропной активностью, ускоряет созревание Т-лимфоцитов. Способен усиливать экспрессию антигенов II класса HLA на моноцитах и увеличивать продукцию АТ. Терапевтический эффект наступает через 2 – 4 дня после введения. При миелодиспластических синдромах эффективно нормализует миелопоэз. Уменьшает время восстановления миелоидного кроветворения после трансплантации костного мозга у пациентов с острой лейкемией, не влияя при этом на общую выживаемость и время до развития рецидива. Устраняет лейкопению после химиотерапии, достоверно понижая частоту глубокой нейтропении и инфекционных осложнений, снижает потребность в антибиотикотерапии и обеспечивает возможность интенсификации химиотерапии. Повышает безрецидивную выживаемость больных с резистентными лимфомами.

Показания к применению: лейкопения при патологических состояниях, сопровождающихся нарушением миелоидного кроветворения (в том числе при СПИДе и других инфекционных заболеваниях, миелодиспластическом синдроме), или на фоне противоопухолевой химиотерапии; первичная профилактика нейтропении и нейтропенической инфекции при высоком риске ее развития после химиотерапии (например, указания на развитие фебрильной нейтропении при проведении первого курса химиотерапии); для уменьшения миелотоксического действия противовирусных препаратов при лечении ЦМВИ у больных СПИДом, восстановления миелоидного кроветворения при трансплантации костного мозга; стимуляция высвобождения клеток  предшественников гемопоэза из костного мозга в периферическую кровь для последующего их выделения методом лейкофереза и трансплантации (подготовка к противоопухолевой химиотерапии сверхвысокими дозами).

Торговое название препарата с действующим веществом молграмостим зарегистрированного в России – лейкомакс.

Как уже и отмечалось выше цитокины тромбопоэза и эритропоэза (табл.108) так же опосредованно оказывают влияние на иммунную систему.