Существуют другие причины иммунных нарушений, которые так же приводят к изменениям функции иммунной системы (табл.65), многие из которых возможно устранить. Эти причины не менее многочисленные в основном вызывают разнонаправленные нарушения и поражают как правило несколько компонентов иммунной системы. Поэтому при вторичных иммунодефицитах большее значение принадлежит иммунологическим исследованиям
Основные причины иммунных нарушений
Одна из основных причин иммунных нарушений которая может быть устранена и после чего обычно нормализуются функция иммунной системы это инфекции и инвазии. В организме человека могут паразитировать более 260 видов гельминтов и более 60 видов простейших (рис. 117). Протозойных и глистные инвазии широко распространены во всем мире. По данным ВОЗ более 4,5 млрд. человек поражены гельминтами. Гельминтозы — заболевания, связанные с заражением паразитическими червями. Протозойные инфекции, или протозоозы — инфекции, вызываемые паразитическими простейшими. Течение инфекции может сильно различаться в зависимости от гельминта.
Выживание гельминтов, а некоторые из них могут жить более 20 лет является результатом процесса адаптации паразита к пораженному человека не повреждая хозяина. В противном случае организм способен генерировать эффективный иммунный ответ для удаления паразита.
Являясь патогенами в организме, гельминты вызывают иммунный ответ. При первичной инвазии обычно возникает острая гиперэргическая реакция, которая может привести к анафилаксии. Характерна эозинофилия, отеки, различные сыпи, в некоторых случаях артриты. Эозинофелия может достигать гигантских цифр (до 80%). Наиболее выражена токсико-аллергическая реакция в местах локализации гельминта (кожа, легкие, печень, кишечник, центральная нервная система, глаза). В последующем в процессе взаимодействия паразита и хозяина острые реакции снижаются, однако та или иная симптоматика может проявляется длительное время. За счет выделения гельминтами токсических, иммунодепрессивных вещества формируются гипоэргические синдромы. Определенной клинической картины и/или превалировании того или иного иммунопатологического синдрома для определенных инвазий нет, в основном это зависит от локализации инвазии.
Бактериальные, вирусные, грибковые инфекции с одной стороны развиваются на фоне нарушения функции иммунной системы, с другой стороны сами достаточно активно влияют на иммунную систему.
Нарушения иммунной системы может формироваться при воздействии экзогенных воздействий. Это повреждающие факторы внешней среды, связанные с работой на предприятиях атомной, химической и металлургической промышленности, неблагоприятная экология, в том числе сверхвысокие и сверхнизкие температуры. Классическим является развитие тяжелых инфекций после переохлаждения. К этой же группе можно отнести хронические интоксикации (курение, наркомания, токсикомания, алкоголизм) и ятрогенные воздействия (длительный прием антибиотиков, цитостатиков, глюкокортикостероидов и пр.).
Большая группа иммунных нарушений связана с «основными» заболеваниями человека. Учитывая тесную взаимосвязь между иммунной, нервной и эндокринной системами, заболевания и/или нарушения функции эндокринной и нервной системы влияют на иммунореактивность организма. Наиболее распространенная из них стресс.
Стресс (от англ. stress «нагрузка, напряжение;») —реакция организма на различные неблагоприятные раздражители-стрессоры (физические или психологические). Известно, что иммунная, эндокринная и нервная системы взаимодействуют друг с другом, обеспечивая скоординированный ответ на внешние раздражители. При остром стрессе наряду с реакцией «бой или бегство», формируется провоспалительная реакция, которая в последующим снижается, за счет отрицательной обратной связи гормонов стресса, основными которыми являются кортизол и катехоламины, хотя и другие гормоны оказывают большое внимание на иммунную систему. (рис.118).
Если стресс сохраняется дольше (хронический стресс), модуляция иммунной функции с помощью кортизола и других гормонов напрямую на клетки иммунной системы или опосредованно путем нарушения регуляции продукции цитокинов продолжается. Происходит длительная дисфункция иммунитета за счет перепрограммирования иммунных клеток из-за эпигенетических и метаболических изменений. Снижается интерферон-γ (ИФН-γ) и увеличивается уровень ИЛ-6 и ИЛ-10, за счет чего подавлен клеточный (Th1) адаптивный иммунитет. Активность NK-клеток увеличивается, но пролиферация лимфоцитов в целом уменьшается. Формируется PICS-подобный синдром (синдром стойкого воспаления, иммуносупрессии и катаболизма). Кроме того, хронический стресс приводит к десенсибилизации и резистентности к глюкокортикоидам с неспособностью кортизола подавлять воспаление независимо от его уровня в крови. Формируются различные хронические заболевания.
Лабораторные исследования по увеличению гормонов гипофизарно-надпочечниковой системы позволяют подтвердить наличие стресса (табл.65).
Референтные значения гормонов гипофизарно-надпочечниковой системы
Не менее распространенными являются нарушения, связанные с регуляция общего развития и энергообмена осуществляемое системой тиреотропных гормонов. Это гормоны щитовидной железы – тироксин (T4) и трийодтиронин (T3), тиреотропным гормоном (ТТГ) гипофиза стимулирующий биосинтез и секрецию гормонов щитовидной железы и тиролиберин (ТРГ – Тиреотропин Рилизинг Гормон) гипоталамуса стимулирующий секреция ТТГ. Т3 и Т4 действуют на продукцию ТРГ и ТТГ по принципу отрицательной обратной связи поддерживаясь на относительно постоянном уровне.
К функции гормонов щитовидной железы относят: регуляцию роста и развития организма в целом и прежде всего развития ЦНС, стимуляция аэробного дыхания, контроль метаболизма белков, липидов и углеводов, транспорта ионов, температуры). Щитовидная железа стимулирует сердечно-сосудистую, дыхательную и центральную-нервную системы, регулирует репродуктивную функцию и иммунные реакции. При нарушении гормональной регуляции щитовидной железы происходят те или иные изменения, которые нередко интерпретируются как синдром хронической усталости, вызванной инфекционным патогеном (табл. 66).
Симптомы нарушения функции щитовидной железы
Взаимосвязь между гормонами щитовидной железы и клетками иммунной системы сложна, Т3 и Т4 могут модулировать иммунные ответы как через геномные, так и негеномные механизмы, прежде всего через регуляцию метаболизма этих клеток. В моноцитах, макрофагах, гранулоцитах, естественных киллерах и лимфоцитах широкий спектр иммунных функций, таких как хемотаксис, фагоцитоз, генерация активных форм кислорода, а также синтез и высвобождение антител и цитокинов, изменяются в условиях гипо- и гипертиреоидной болезни. В целом, гипертиреоз уменьшает провоспалительную активность моноцитов и макрофагов, тогда как усиление фагоцитоза и повышение уровня АФК могут происходить во время гипотиреоза. Однако в клетках Купффера провоспалительная активность может быть результатом повышенных уровней T3. При гипотиреозе выявляется стойкое понижение количества Т-лимфоцитов и их функциональной активности. В то же время при субклиническом гипотиреозе определяется повышенное содержание лимфоцитов в крови и увеличение уровня активированных Т-лимфоцитов. Не найдено четкой корреляции между аномально высоким или низким уровнями T3 и/или T4 и их количеством и/или активностью. Значения тиреоидных гормонов представлены в таблице (табл.67).
Референсные значения тиреоидных гормонов
Большое распространение связанные с иммунными нарушениями имеют и другие метаболические нарушения и прежде всего нарушения регулируемых по системе обратной связи инсулином и глюкагоном. Инсулин основной анаболический гормон организма, способствующий превращению небольших молекул в крови в большие молекулы внутри клеток. Он повышает проницаемость мембран для аминокислот, усиливает синтеза мРНК, повышает синтез и подавляет распад белка, активирует утилизацию глюкозы клетками, усиливает процессов фосфорилирования и гликолиза, подавляет распад и стимулирует синтеза гликогена, стимулирует синтез свободных жирных кислот и триглицеридов из глюкозы, активирует гидролиз связанных с липопротеинами крови триглицеридов и поступления жирных кислот в клетки жировой ткани, активирует окисление кетоновых тел, подавляет распад жира. Обратным действием обладает глюкагон. Антагонистами инсулина так же являются катехоламины, кортизол, тиреоидные гормоны и гормоны роста. Основным маркером нарушения баланса между этими гормонами является уровень глюкозы крови и связанные с ним другие показатели (табл.68).
Заболевания и патологические состояния связанные с их нарушениями их регуляции сахарный диабет 1 и 2 типа, метаболический синдром и ожирение. Особенно необходимо обратить внимание на ожирение (ИМТ более 30 кг/м2) и избыточную массу тела (ИМТ от 25 до 30 кг/м2, окружность талии более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин (для европеоидов), т.к. за счет жировой ткани увеличиваются свободные жирные кислоты, инсулин, глюкоза, лептин, провоспалительные цитокины, снижается уровень адипонектина. Становится больше провоспалительных M1 макрофагов уровень ФНО, ИЛ-6 и ИЛ-1, а также моноцитарных хемоаттрактантов МСР-1, CCL-2 и MIF увеличивается. Описано так же повышенная экспрессия ИЛ-8, -10, -12, -17, -18, -22, гамма-интерферона. Тучные люди имеют меньше цитотоксических Т- и NK-клеток, снижается количество Treg клетки, которые специально расположенные в брюшной полости жировых депо теряются при ожирении.
Показатели углеводного обмена
Прямым следствием нарушенной адаптивного иммунитета усиления роста опухоли. Изучение роли В-клеток находится на начальной стадии. Выяснено, что некоторые популяции В-клеток усугубляют воспаление через взаимодействие с другими иммунными клетками жировой резидентов, в частности CD4 + Т-клеток. Популяции В-клеток секретирующие ИЛL-10 обладают противовоспалительными и инсулин-сенсибилизирующее воздействие при ожирении. Диеты с высоким содержанием жира с некоторыми полиненасыщенными жирными кислотами могут улучшить активность В клеток.
Важное значение особенно в период полового созревания и беременности принадлежит половым гормонам. Половые гормоны (гонадостероиды) — гормоны, обеспечивающие развитие и функционирование человека по мужскому или женскому типу. Андроге́ны (тестостерон, андростендиол, дигидротестостерон и др.) формируют мужские половые признаки, эстрогены (эстрон, эстрадиол, эстриол и др.) и прогестогены (прегненолон, прогестерон, аллопрегнанолон и др.) – женские.
Андрогены оказывают анаболическое и анти-катаболическое действие, повышают синтез белков и тормозят их распад увеличивая мышечную массу и силу, повышают утилизацию глюкозы клетками. Способствуют снижению количества подкожного жира и уменьшению жировой массы при этом снижают содержание в крови ЛПВП и увеличивая концентрацию ЛПНП.
Эстрогены являются основными женскими половыми гормонами. Они отвечают за развитие и регулирование женской репродуктивной системы и вторичных половых признаков. Под их воздействием ускоряется обмен веществ, увеличивается накопления жира за счет увеличения ЛПВП, триглицеридов и уменьшение ЛПНП. Эстрогены угнетают резорбцию костной ткани, стимулируют синтез транспортных белков, фибриногена, факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), снижают концентрацию антитромбина III.
Снижение содержания эстрогенов сопровождается у многих женщин сосудодвигательной и терморегулирующей нестабильностью («приливы» крови к коже лица), расстройствами сна, а также прогрессирующей атрофией органов мочеполовой системы. Вследствие дефицита эстрогенов в постменопаузном периоде у женщин развивается остеопороз (главным образом позвоночника)
Основная функция прогестогенов обеспечение наступления и поддержания беременности (гестации). Они обладают антиандрогенной активностью.
На репродуктивную функцию влияют и другие гормоны, и факторы, которые представлены в таблице (табл.69).
Половые гормоны
В настоящее время хорошо известно, что наши иммунные реакции зависят от половых гормонов. Это иллюстрируется преобладанием женщин в развитии аутоиммунных и инфекционно-воспалительных заболеваний, развитии рака. Половые гормоны регулируют молекулярные механизмы врожденной и адаптивной иммунной системы.
Сложное взаимодействие гормонов и факторов окружающей среды у генетически восприимчивых людей приводит к нарушению регуляции иммунного ответа, что приводит к иммуноопосредованным заболеваниям, включая аутоиммунные заболевания. Так экстрогены подавляют развитие Т-клеток, понижают отрицательный отбор ауто-реактивных Т-клеток, увеличивая активацию Т-клеток за счет митохондриальной функции, увеличивает дифференцировку Th1 и Th17, Tfh усиливает функцию подавления Treg, подавляет дифференцировку В-клеток от про-В до стадии до В-клеток, при этом способствует выживанию аутореактивных В-клеток, стимулирует выработку антител Ig, ИЛ-1, -10, IFN-γ. Прогестерон уменьшает пролиферацию Т-клеток, индуцирует апоптоз, уменьшает Th1 Th17 дифференциацию, увеличивает дифференцировку Treg, подавляя цитотоксичность, уменьшает переключение класса и выработку антител, зависимых от Т-клеток, увеличивает IL-4, уменьшает IFN-β, IL-17, способствует производству Ил-10. Андрогены стимулирует тимопоэз, способствуя удалению аутореактивных Т-клеток, ингибирует Th1 и способствует Th2, в то же время стимулируя Treg, подавляют B лимфопоэз, снижают В-клетки и синтез антител. Лептин способствует дифференцировке Th1 и Th17, увеличивает активацию и пролиферацию ЦТЛ (стимулируя гликолиз), способствуя аутоиммунитету, подавляет распространение и активность Treg, увеличивает TNF, IL-6 и IL-10. Важным для формирования иммунного бесплодия и вынашивания беременности является наличие NK-клеток. В конце менструального цикла и первом триместре беременности в матке происходит значительное накопление NK-клеток с фенотипом CD56++CD16+/- (uNK — клетки естественных киллеров матки). Они не являются цитотоксичными, продуцируют факторы, способствующие росту плода до полного формирования плаценты т.е. выполняя роль плаценты. При старости происходит снижение половых гормонов, что влечет развития иммунных нарушений и не только развития частых заболеваний, но и нарушения процессов регенерации.
Еще один важный гормон участвующий в формировании одной из основных причин иммунных нарушений анемии, эритропоэтин. Анемия — это уменьшение количества эритроцитов и/или гемоглобина и/или в снижение способности эритроцитов переносить кислород. В результате чего происходит к развитию кислородного голодания тканей. Клинически это проявляется слабостью, быстрой утомляемостью, общим недомогание, снижение концентрации внимания, нарушения сна, аппетита, полового влечения, а также головную боль, шум в ушах. Большинство больных с анемией отмечают повышенное выпадение волос, ломкость и расслоение ногтей, закусы, изменение вкуса. При тяжелой анемии присоединяются признаки сердечной недостаточности (сердцебиения, одышка при незначительной или умеренной нагрузке, боли за грудиной). При осмотре выявляется бледность кожи и слизистых оболочек, тахикардия. Однако у многих людей симптомы анемии могут быть незначительными или полностью отсутствовать, поэтому на первый план диагностики выходят лабораторные исследования (табл. 70).
Диагностические критерии анемии и степени ее тяжести
В настоящее время хорошо известно, что наши иммунные реакции зависят от половых гормонов. Это иллюстрируется преобладанием женщин в развитии аутоиммунных и инфекционно-воспалительных заболеваний, развитии рака. Половые гормоны регулируют молекулярные механизмы врожденной и адаптивной иммунной системы.
Сложное взаимодействие гормонов и факторов окружающей среды у генетически восприимчивых людей приводит к нарушению регуляции иммунного ответа, что приводит к иммуноопосредованным заболеваниям, включая аутоиммунные заболевания. Так экстрогены подавляют развитие Т-клеток, понижают отрицательный отбор ауто-реактивных Т-клеток, увеличивая активацию Т-клеток за счет митохондриальной функции, увеличивает дифференцировку Th1 и Th17, Tfh усиливает функцию подавления Treg, подавляет дифференцировку В-клеток от про-В до стадии до В-клеток, при этом способствует выживанию аутореактивных В-клеток, стимулирует выработку антител Ig, ИЛ-1, -10, IFN-γ. Прогестерон уменьшает пролиферацию Т-клеток, индуцирует апоптоз, уменьшает Th1 Th17 дифференциацию, увеличивает дифференцировку Treg, подавляя цитотоксичность, уменьшает переключение класса и выработку антител, зависимых от Т-клеток, увеличивает IL-4, уменьшает IFN-β, IL-17, способствует производству Ил-10. Андрогены стимулирует тимопоэз, способствуя удалению аутореактивных Т-клеток, ингибирует Th1 и способствует Th2, в то же время стимулируя Treg, подавляют B лимфопоэз, снижают В-клетки и синтез антител. Лептин способствует дифференцировке Th1 и Th17, увеличивает активацию и пролиферацию ЦТЛ (стимулируя гликолиз), способствуя аутоиммунитету, подавляет распространение и активность Treg, увеличивает TNF, IL-6 и IL-10. Важным для формирования иммунного бесплодия и вынашивания беременности является наличие NK-клеток. В конце менструального цикла и первом триместре беременности в матке происходит значительное накопление NK-клеток с фенотипом CD56++CD16+/- (uNK — клетки естественных киллеров матки). Они не являются цитотоксичными, продуцируют факторы, способствующие росту плода до полного формирования плаценты т.е. выполняя роль плаценты. При старости происходит снижение половых гормонов, что влечет развития иммунных нарушений и не только развития частых заболеваний, но и нарушения процессов регенерации.
Еще один важный гормон участвующий в формировании одной из основных причин иммунных нарушений анемии, эритропоэтин. Анемия — это уменьшение количества эритроцитов и/или гемоглобина и/или в снижение способности эритроцитов переносить кислород. В результате чего происходит к развитию кислородного голодания тканей. Клинически это проявляется слабостью, быстрой утомляемостью, общим недомогание, снижение концентрации внимания, нарушения сна, аппетита, полового влечения, а также головную боль, шум в ушах. Большинство больных с анемией отмечают повышенное выпадение волос, ломкость и расслоение ногтей, закусы, изменение вкуса. При тяжелой анемии присоединяются признаки сердечной недостаточности (сердцебиения, одышка при незначительной или умеренной нагрузке, боли за грудиной). При осмотре выявляется бледность кожи и слизистых оболочек, тахикардия. Однако у многих людей симптомы анемии могут быть незначительными или полностью отсутствовать, поэтому на первый план диагностики выходят лабораторные исследования (табл. 70).
Диагностические критерии анемии и степени ее тяжести
Типичные причины анемии по механизму развития представлены на рисунки (рис.119).
По данным экспертов ВОЗ, недостаточность питания и гиповитаминозы являются самой распространенной причиной иммунной недостаточности. Взаимосвязь иммунитета с содержанием витаминов является очевидной. Не вызывает сомнений, что недостаточность витаминов влечет за собой нарушения со стороны иммунной системы, поскольку все процессы, имеют определенное метаболическое обеспечение. Витамины – это необходимые для нормальной жизнедеятельности низкомолекулярные органические соединения, синтез которых у организмов данного вида отсутствует или ограничен. По составу и механизму действия витамины отличаются большим разнообразием строения и биологической активностью. Многие витамины участвуют во множестве биохимических реакций, выполняя каталитическую функцию в составе активных центров большого количества разнообразных ферментов, ряд витаминов выполняют сигнальные функции экзогенных прогормонов и гормонов, а некоторые витамины обладают антиоксидантным действием (табл.71).
Источники и функции витаминов
В человеческом организме витамины практически не синтезируются или синтезируют в недостаточном количестве, поэтому они должны в достаточном количестве поступать в организм извне. Необходимо отметить, что несмотря на то, что суточная потребность в витаминах невелика, при недостаточном их поступлении наступают характерные и опасные для человека патологические изменения.
В современных условиях питание населения России характеризуется рядом серьезных нарушений. В ряде исследований демонстрируются дефицит большинства витаминов (аскорбиновой кислоты – у 70-100% населения; тиамина, рибофлавина и фолиевой кислоты – до 60% населения; β-каротина – у 40-60%). Основные клинические проявления витаминной недостаточности представлены в таблице (табл.72).
Наиболее часто встречающиеся симптомы гиповитаминоза
Для подтверждения гиповитаминоза целесообразно определение витаминов и микроэлементов крови. Особенно это важно для витамина D, В12 и фолиевой кислоты особенно женщинам в период беременности. Показатели содержания витаминов представлены в таблице (табл.73).
Референсные значения содержания витаминов и причины их изменений
