Глава 23. Иммунодепрессивная терапия

В определенных условиях иммунные механизмы, играющие важную роль в защите организма от различных вредных воздействий, могут быть причиной нежелательных реакций, о чем отмечалось выше. В связи с указанными причинами получило развитие направление поиска лекарств, тормозящих иммуногенез, подавляющих продукцию АТ, пролиферативные процессы в лимфоидных (иммунокомпетентных) тканях и угнетающие биосинтез нуклеиновых кислот и/или устраняющие реакции, сопровождающиеся иммунными процессами. Иммуносупрессивные препараты, или иммуносупрессоры (иммунодепрессанты) – это класс лекарственных препаратов, применяемых для обеспечения искусственного угнетения иммунитета. Искусственная иммуносупрессия применяется, прежде всего, при трансплантации органов и тканей и лечении аутоиммунных заболеваний и заболеваний, предположительно (но пока не доказано) имеющих аутоиммунную природу. Класс иммуносупрессивных препаратов неоднороден и содержит препараты с различными механизмами действия и профилем побочных эффектов. Различается и профиль иммуносупрессивного эффекта: некоторые препараты более или менее равномерно подавляют все виды иммунитета, другие имеют особую избирательность по отношению к трансплантационному иммунитету и аутоиммунитету при сравнительно меньшем влиянии на антибактериальный, противовирусный и противоопухолевый иммунитет. Неодинаковы иммуносупрессивные препараты и по преимущественному влиянию на клеточный либо гуморальный иммунитет. Как оказалось, иммуносупрессивное воздействие оказывают многие вещества, однако с клинической точки зрения их можно разделить на препараты подавляющие иммунный ответ в целом и препараты устраняющие реакции, сопровождающие иммунные процессы, обладающие противовоспалительным и частично иммунодепрессивным действием (рис.126).

Глава 23. Иммунодепрессивная терапия
Рис.126. Классификация иммунодепрессивных препаратов.

Препараты, подавляющие иммунный ответ в целом.

Цитостатики. Особенно выраженная иммунодепрессивная активность присуща цитостатикам – алкилирующим средствам (циклофосфамид, хлорамбуцил, тиофосфамид, проспидия хлорид и др.), антиметаболитам (меркаптопурин, фторурацил и др.), некоторым антибиотикам (дактиномицин и др.). Представители этих групп назначаются в настоящее время как иммунодепрессанты. Иммунодепрессивные препараты могут снизить тканевую несовместимость и быть весьма эффективными при лечении аутоиммунных заболеваний. Однако ныне существующие препараты не обладают достаточной избирательностью действия и их использование может сопровождаться побочными явлениями. Они подавляют продукцию ИФН, угнетают кроветворение (приводя к лейкопении, тромбоцитопении, анемии и даже панцитопении), возможно понижают общие защитные функции организма, активизируют вторичную инфекцию, развивают септицемии, при длительном употреблении они могут способствовать развитию злокачественных новообразований. Иммунодепрессанты должны применяться по строгим показаниям с соблюдением необходимых мер предосторожности.

Алкилирующие средства. Поводом к использованию этих соединений послужило влияние на организм отравляющего вещества – иприта. Было установлено, что иприт оказывает специфическое цитотоксическое действие на лимфоидные ткани и обладает противоопухолевой активностью. В настоящее время в медицинской практике используются менее токсичные соединения других химических групп.

Цитотоксическое действие алкилирующих соединений обусловлено в первую очередь алкилированием структурных элементов ДНК (пуринов, пиримидинов) и РНК (в меньшей степени), в результате чего нарушается стабильность, вязкость, целостность нитей ДНК и РНК, жизнедеятельность клеток, блокируется участие различных групп в метаболических реакциях, нарушаются митотическое деление и репликация клеток. Клетки при воздействии алкилирующих соединений останавливаются в G1–фазе и не входят в S-фазу. Высокой чувствительностью к этим веществам обладают ядра клеток гиперплазированных (опухолевых) тканей и лимфоидной ткани.В настоящее время из этой группы наиболее широко применяются циклофосфамид и ифосфамид.

Антиметаболиты. Это вещества, близкие по химической структуре к эндогенным продуктам метаболизма и ингибирующие в результате конкурентных отношений определенные биохимические процессы, что сопровождается нарушением функции клеток и торможением клеточного роста. К антиметаболитам, употребляемым в качестве цитотоксических средств, относят структурные аналоги фолиевой кислоты (метотрексат), пуринов (меркаптопурин, тиогуанин и др.), пиримидинов (фторурацил, тегафур, цитарабин и др.). Цитостатическое действие всех этих соединений связано с нарушением синтеза нуклеиновых кислот (ДНК и РНК). Антиметаболиты являются фазоспецифичными средствами, преимущественно действующими в S-фазе клеточного цикла.

В целом антиметаболиты обладают выраженным противоопухолевым действием и эффективны при ряде злокачественных новообразований. Преимущественно иммуносупрессивным действием характеризуются следующие цитостатики.

Глава 23. Иммунодепрессивная терапияАзатиоприн (имуран). Синтетическое имидозольное производное 6-меркаптопурина, обладающее большим иммунодепрессивным действием и меньшим цитотоксическим. Мишенью для него служат активно делящиеся клетки за счет нарушения синтеза ДНК, что приводит к блоку редупликации генома клетки в S-фазу клеточного цикла. Азатиоприн, так же как метотраксат и циклофосфан, оказывает свое повреждающее действие на клетки во время митоза, поэтому он наиболее эффективен как до, так и после введения АГ, в то время, когда делятся активированные им Т- и В-клетки.

Иммунодепрессивный эффект азатиоприна направлен на клеточное и гуморальное звено иммунитета, хотя препарат оказывает большее действие на Т-клеточноопосредованные реакции. К нему, в отличие от меркаптопурина чувствительны долгоживущие Т-лимфоциты селезенки и тимуса, которые редко рециркулируют и зависимы от тимических гормонов, в то время как долгоживущие Т-лимфоциты лимфоузлов и периферической крови к действию азатиоприна толерантны, но чувствительны к действиям меркаптопурина.

Действие азатиоприна на гуморальный иммунитет опосредованное. Снижение пролиферации В-лимфоцитов происходит вследствие угнетения выработки медиаторных факторов Т-хелперными клетками, поэтому в основном редуцируются Т-зависимые ответы АТ. Характерной особенностью является то, что он не меняет соотношение В- и Т-клеток в крови и лимфатических сосудах.

Азатиоприн не только действует на пролиферацию, но и ингибирует созревание и бластогенез клеток-предшественников в костном мозге. При применении этого препарата особенно страдают клетки-предшественники для Т-опосредованной цитотоксичности.

Кроме сказанного, азатиоприн нарушает процессы распознавания АГ за счет торможения развития клеточных рецепторов на лимфоидных клетках.

Первичный иммунологический ответ препарат блокирует сильнее, чем вторичный. Он особенно эффективен на ранних этапах иммуногенеза.

Применяется в клинике при трансплантации органов и тканей во всех формах ревматических и аутоиммунных заболеваний.

Побочные реакции при назначании азатиоприна типичны для большинства цитостатических препаратов. Он противопоказан при выраженном угнетении гемопоэза и лейкопении, тяжелых заболеваниях печени.

6-Меркаптопурин. Применение (леупурин, меркалейкин, микаптин) резко снизилось после введения в клиническую практику азатиоприна. Первичная фармакологическая реакция меркаптопурина почти идентична азатиоприну.

Используют этот препарат только при лечении аутоиммунных заболеваний: гемолитической анемии, ревматоидного артрита, хронического гепатита, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, волчаночного нефрита, для лечения псориаза.

Циклофосфан (циклофосфамид, митоксан, цитоксан, эндоксан). Относится к синтетическим хлорэтиламинам. Препарат – иммунодепрессант, проявляющий супрессорную активность как в отношении профилирующих, так и в отношении «покоящихся» иммунокомпетентных клеток. Клетками-мишенями для него являются Т-хелперы, предшественники и зрелые эффекторные клетки. В дозах 2–5 мг/кг сут препарат цитотоксичен для В-лимфоцитов и угнетает их стимулированную пролиферацию, истощаются В-зависимые пулы в селезенке и лимфоузлах без нарушения Т-зависимых регионов. Нормализация функции В-клеток в ходе иммунного ответа после отмены циклофосфана происходит более медленно, чем восстановление Т-клеточных функций.

Как иммунодепрессант циклофосфан в основном применяется при различных аутоиммунных и ревматических заболеваниях и в трансплантологии. Побочные эффекты такие же, как и для других цитостатиков: панцитопения, частичная или полная аллопеция, повреждение слизистой оболочки ЖКТ за счет ингибирования регенеративных процессов, оссалгии.

Глава 23. Иммунодепрессивная терапияМетотрексат (аметоптерин, метиламиноптерин). Это синтетический антагонист фолиевой кислоты, влияющий на гуморальный и клеточный иммунитет, но более выражен первый из эффектов.
Употребляется метотрексат как иммунодепрессант для профилактики отторжения костномозгового трансплантата при хронической реакции «трансплантант против хозяина». Обычно используют его в виде курсов в течение 100 дней после инфузии костного мозга, с последующим переводом на комбинацию азатиоприна с преднизолоном.

Показана высокая эффективность метотрексата при тяжелых формах псориаза, при псориатическом и ревматоидном артритах, а также для лечения аутоиммунных заболеваний соединительной ткани, включающих ограниченные формы гранулематоза вегенера, синдром Рейтера, полимиозита, дерматомиозита. Из этих заболеваний метотрексат наиболее эффективен при полимиозите и дерматомиозите. У больных он вызывает клиническое улучшение в ударных дозах 30 – 50 мг с недельным интервалом.

Побочные эффекты: угнетение кроветворения (особенно нейтрофилов и тромбоцитов), желудочно-кишечные расстройства, гепатонефротоксичность. Отмечаются и другие – выпадение волос, кожные реакции, головные боли, отиты, конъюнктивиты. Метотрексат противопоказан при беременности, заболеваниях печени, при язвенной болезни.

Винбластин. В отличие от вышеперечисленных акилирующих веществ и антиметаболитов по механизму действия является метафазным «ядом», так как электронно-микроскопически показано, что сконденсированные и расположенные по экватору клетки хромосомы не могут расходиться к полюсам. Причина этого явления – отсутствие микротрубочек веретена давления. Винбластин, попав в цитоплазму иммунокомпетентной клетки, нарушает сборку веретена деления.

Арава (лефлуномид). Иммуномодулирующий препарат изоксазолового ряда, блокирующий синтез пиримидина. Применяется в активной фазе ревматоидного и псориатического артрита у взрослых пациентов. Как правило, препарат следует принимать продолжительное время.

Агонисты иммунофилинов.

Циклоспорин А. Циклический олигопептид проникает в антиген-чувствительные клетки на стадиях G0 и G1 и блокирует синтез мРНК лимфокинов. Клетками-мишенями для циклоспорина являются CD4+-лимфоциты, которые участвуют в развитии аутоиммунных болезней. Связываясь со специфическими внутриклеточными рецепторами (циклофилинами), он селективно ингибирует экспрессию генов, участвующих на ранних этапах активации Т-лимфоцитов. К эффектам циклоспорина относят подавление транскрипции тРНК Т-клеточных цитокинов: ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИФН, экспрессии мембранных ИЛ-2 рецепторов на Т-лимфоцитах, хемотаксиса мононуклеарных фагоцитов, синтеза TNF и в меньшей степени ИЛ-1 и экспресссии АГ II класса MHC на мембранах АПК.

В настоящее время изучается эффективность препарата при широком круге аутоиммунных и хронических воспалительных заболеваний, включая, псориаз, увеит, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, первичный билиарный цирроз и др. В ревматологии убедительные доказательства эффективности циклоспорина получены при ревматоидном артрите, при дерматомиозите/полимиозите, волчанке, системной склеродермии, болезни Бехчета и системных васкулитах.

Природные макролиды.

К ним относится Такролимус (програф, фуджимицин, такропик, протопик (мазь для наружного применения), адваграф (капсулы пролонгированного действия) продуцирующийся актиномицетом Streptomyces tsukubaensis. Подобно циклоспорину он является агонистом иммунофилина. Он подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование цитокинов (IL-2, IL-3, γIFN). Такролимус более активен, чем циклоспорин, и более эффективен в меньших дозах.

Другим препаратом этой группы является рапамицин (сиролимус) – макролид, выделенный из Stephomyces higroscopicus. За счет ингибирование mTOR происходит блокада нескольких специфических путей преобразования сигнала, нарушается регуляция аутофагии, трансляции и транскрипции. Снижается активность T- и B-лимфоцитов и как следствие угнетается иммунный ответ. Рапамицин активно используется для того что бы избежать отторжений органов при трансплантации. При обработке стентов для предотвращения рестеноза сосудов. Он подавляет развитие аутоиммунного процесса, что делает целесообразным испытания препарата при аутоиммунных заболеваниях.

Глюкокортикоиды, или глюкокортикостерооиды

Общее собирательное название подкласса гормонов коры надпочечников и их синтетических аналогов, по строению все являются стероидами. Они обладают разносторонним действием на организм. Воздействие ГКС на клетки состоит из нескольких последовательных этапов: свободного проникновения в клетку, связывания со специфическими рецепторными белками, трансформации комплекса ГКС-рецепторный белок в ядро, усиления транскрипции генетического кода со структурных генов с образованием РНК. В конечном счете происходит стимуляция специфической функции клеток. Следует учитывать, что при определенной патологической ситуации может возникнуть нарушение любого из перечисленных звеньев, что ведет к относительной ГКС недостаточности, которая может быть избирательной к отдельным клеточным структурам, страдающим от патологического процесса. В таких случаях дополнительное введение ГКС может оказаться не только бесполезным (без терапевтического эффекта), но и вредным (нежелательная стимуляция других органов и систем).

ГКС активно влияют на:

  1. Белковый обмен – ограничения на уровне микросом включения аминокислот во вновь синтезируемые белки. Одновременно осуществляется катаболическое воздействие путем стимуляции расщепления аминокислот с превращением их углеродной цепи в глюкозу.
  2. Углеводный обмен – индуцирует синтез ферментов глюконеогенеза, способствуя образованию глюкозы из аминокислот, уменьшает чувствительность к инсулину при одновременном повышении активности инсулиназы. В результате растет уровень сахара в крови, необходимый для высоких энергозатрат. Однако при длительном стимулирующем воздействии на инсулярный аппарат поджелудочной железы может произойти его истощение с развитием так называемого стероидного диабета. Обычно он протекает достаточно легко, купируется диетой, снижением и постепенной отменой ГКС.
  3. Обмен жиров – мобилизация их периферических запасов. В результате расщепления жирных кислот происходит накопление в крови кетоновых тел, возникает гипергликемия. При продолжительном применении ГКС катаболизирующий эффект сочетается с отложением жировой ткани на спине, животе, щеках.
  4. Минеральный обмен при введении ГКС усиливает реабсорбции натрия почечными канальцами при одновременном выведении с мочой калия и кальция. В случаях продолжительного применения могут развиться гипокалиемия, метаболический алкалоз, гипокальциемия с остеопорозом.

ГКС обладают мощным антистрессовым и противошоковым действием. Любой агрессивный фактор независимо от его характера вызывает стресс – стереотипную реакцию напряжения, которая протекает в фазах тревоги, сопротивления и истощения. В фазу тревоги происходит резкая активация надпочечников с выделением максимального количества ГКС, обеспечивающих выживание в экстремальных условиях. Если стрессор чрезмерный, то может наступить острая недостаточность коры надпочечников. Возникающая острая надпочечниковая недостаточность (синдром Уотерхауса-Фридериксена) проявляется резким падением артериального давления с ареактивностью сосудов к вазопрессорам, тахикардией, олигоанурией, гипотермией. Характерны миалгии, боли в эпигастральной области, рвота. При синдроме Уотерхауса-Фридериксена, как правило, выпадает функция как коркового, так и мозгового слоя надпочечников, что требует наряду с экстренным введением ГКС применения минералокортикоидов и катехоламинов. Фаза сопротивления возникает при продолжительном воздействии стрессора. Она характеризуется повышенным функционированием надпочечников и выделением дополнительного количества ГКС для обеспечения деятельности организма в чрезвычайных условиях. Обычно фаза сопротивления соответствует стадии разгара заболевания. Чем она тяжелее и продолжительнее, тем вероятнее наступление фазы истощения – недостаточности функции коры надпочечников, требующей дополнительного введения ГКС. Чем продолжительнее период разгара заболевания, тем вероятнее наступление фазы истощения надпочечников, а, следовательно, и необходимости дополнительного введения ГКС.

Наряду с вышеописанными механизмами воздействия ГКС обладают иммунорегулирующим, противовоспалительным и противоаллергическим действием. Они угнетают активность клеток лимфоидного ряда, тормозят созревание и дифференцировку как Т-, так и B-субпопуляций лимфоцитов, вызывают апоптоз лимфоидных клеток и тем самым снижают количество лимфоцитов в крови. Глюкокортикоиды также тормозят продукцию антител B-лимфоцитами и плазматическими клетками, уменьшают продукцию лимфокинов и цитокинов разными иммунокомпетентными клетками, угнетают фагоцитарную активность лейкоцитов.

Вместе с тем эффекты ГКС на иммунную систему неоднозначны. Проявление иммуностимулирующего или иммуносупрессивного эффекта зависит от концентрации глюкокортикоидного гормона в крови. В сравнительно низких концентрациях глюкокортикоиды оказывают скорее иммуностимулирующее действие, в более высоких – иммуносупрессивное действие, причём интенсивность иммуносупрессии прямо пропорциональна концентрации в крови и растёт практически линейно, вплоть до уровней, в 100 раз превышающих физиологические.

Глюкокортикоиды усиливают нейтрофилопоэз и ответ нейтрофильного ростка костного мозга на ростовые факторы Г-КСФ и ГМ-КСФ и на ИЛ, повышают содержание нейтрофильных гранулоцитов в крови, уменьшают повреждающее действие лучевой и химиотерапии злокачественных опухолей на костный мозг и степень вызываемой этими воздействиями нейтропении. Благодаря этому эффекту глюкокортикоиды широко применяются в медицине при нейтропениях, вызванных химиотерапией и радиотерапией, и при лейкозах и лимфопролиферативных заболеваниях.

ГКС угнетают эозинофилопоэз и вызывают апоптоз зрелых эозинофилов крови и тем самым снижают содержание эозинофилов в крови вплоть до полной анэозинофилии. Они оказывают мощное противовоспалительное действие, тормозят активность различных разрушающих ткани ферментов – протеаз и нуклеаз, матриксных металлопротеиназ, гиалуронидазы и т. п., синтез простагландинов, кининов и других медиаторов воспаления, тормозят экссудацию в очаг воспаления жидкости и белка, миграцию лейкоцитов (хемотаксис) и пролиферацию соединительной ткани. Понижают проницаемость тканевых барьеров и стенок сосудов, стабилизируют клеточные мембраны, приостанавливают перекисное окисление липидов, образование в очаге воспаления свободных радикалов и многие другие процессы, играющие роль в осуществлении воспаления.

ГКС свойственно сильное противоаллергическое действие, которое осуществляется различными механизмами: понижением продукции IgE-иммуноглобулинов, стабилизацией мембран тучных клеток и уменьшением высвобождения из них медиаторов аллергии, падением чувствительности периферических тканей к гистамину и серотонину с одновременным повышением чувствительности к адреналину и др.

Глава 23. Иммунодепрессивная терапияСпектр использования ГКС достаточно широк и вытекает из механизмов действия, описанных выше. Сегодня практически нет ни одной области медицины, где бы не нашли применения ГКС. В настоящее время в арсенале врача имеется значительное количество гормональных препаратов, относящихся к этому классу. Чаще всего назначают преднизолон, который по противовоспалительному эффекту в 5 раз сильнее естественного гормона коры надпочечников кортизола и при этом в меньшей степени задерживает в организме натрий.

Глава 23. Иммунодепрессивная терапияЭтого нежелательного действия практически лишен метилпреднизолон, что делает его предпочтительным при лечении больных, склонных к отекам. Кроме того, он в минимальной степени обладает ульцерогенными свойствами. Метилпреднизолон при внутримышечном введении медленнее всасывается, что обеспечивает более продолжительный и равномерный терапевтический эффект. Из других ГКС особого внимания заслуживают триамцинолон и дексаметазон, которые выгодно отличаются от гидрокортизона (кортизола) и преднизолона еще более выраженной противовоспалительной активностью. Триамцинолон при высоком противовоспалительном потенциале и катаболическом эффекте в меньшей степени оказывает гипергликемическое и гипертензивное действие. Следовательно, его лучше назначать больным со склонностью к гипергликемии или артериальной гипертензии. В связи с достаточно сильно выраженным иммуносупрессивным эффектом триамцинолон может применяться при лечении больных с преобладающим аутоиммунным компонентом в патогенезе заболевания (хронический вирусный гепатит) или в случаях осложнений иммуноаллергического характера (полиартриты, миокардиты, нефропатии и др.).
Дексаметазон при более выраженных, чем преднизолон, противовоспалительном и противоаллергическом эффектах оказывает противошоковое действие, практически не влияя на водно-электролитный баланс.

Определение доз ГКС зависит от характера патологического процесса и целей их применения. При назначении глюкокортикоидов необходимо учитывать их эквивалентные дозы : по противовоспалительному эффекту 5 мг преднизолона соответствуют 25 мг кортизона, 20 мг гидрокортизона, 4 мг метилпреднизолона, 4 мг триамцинолона, 0,75 мг дексаметазона, 0,75 мг бетаметазона.

Глава 23. Иммунодепрессивная терапия

Важной проблемой лечения ГКС являются порядок и темп их отмены. Известно, что при поступлении в кровь ГКС срабатывает система отрицательной обратной связи, в результате чего угнетаются функции гипоталамуса-гипофиза-коры надпочечников, особенно при продолжительных курсах лечения. Может возникнуть ситуация, когда после отмены ГКС кора надпочечников не вырабатывает нужного количества эндогенных гормонов, необходимых для нормального функционирования организма. Возникает состояние, которое определяется как синдром отмены, характеризующийся нарастающей общей слабостью, вялостью, снижением аппетита, артериальной гипотензией. Депрессия системы гипоталамус–гипофиз–кора надпочечников обычно наступает через 10 – 12 дней лечения. Следовательно, при коротких курсах она не успевает развиться, поэтому отмена ГКС может осуществляться сразу или в течение 2 – 3 дней. При более продолжительных курсах лечения целесообразно придерживаться формулы: время применения оптимальных доз равно времени постепенной их отмены. Следует иметь в виду, что в случаях преждевременной отмены ГКС или преждевременного снижения их суточных доз может наступить обострение заболевания, которое часто неправильно трактуется как рецидив болезни. В случаях появления синдрома отмены или обострения патологического процесса следует возвратиться к предыдущей дозе. Снижение суточной дозы начинают со второй половины дня (с учетом биоритма естественной продукции ГКС). Если период отмены продолжительный, то суточные дозы уменьшаются через каждые 2 – 3 дня и более. Побочные действия или осложнения ГКС терапии представляют собой результат усиления их физиологического действия и наблюдаются преимущественно при продолжительном употреблении.

Опасные для жизни осложнения – язвы ЖКТ («стероидные язвы желудка») и инфекционные осложнения. В связи с возможными осложнениями относительными противопоказаниями к назначению ГКС являются язвенная болезнь, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, тяжелый атеросклероз, психические расстройства (за исключением инфекционно-токсической энцефалопатии), синдром Иценко–Кушинга, остеопороз, туберкулез, активная хроническая очаговая инфекция. Однако в случаях крайне тяжелого патологического процесса применение этих препаратов обусловлено жизненными показаниями.

Важным для эффективности применения препарата является метод его введения. Для лечения многих заболеваний с геперактивацией иммунитета местно применяются топические глюкокортикостероиды.

Интраназальные глюкокортикостероиды (НГКС). – это неоднородная группа препаратов обладая схожими лечебными свойствами они различаются по фармакокинетическим показателям, прежде всего по системе биодоступности. НГКС на основе беклометазона, будесонида или триамцинолона, имеющие биодоступность до 50%, при длительном применении подавляли функцию коры надпочечников, с развитием надпочечниковой недостаточности при резкой отмене препарата. Препараты нового поколения мометазона фуроат, флутиказона фуроат и флутиказона пропионат этих нежелательных эффектов лишены. Т.е. их действие ограничивается на уровне мукозального иммунитета воздействуют на воспаление, эффективно уменьшая выраженность таких симптомов, как зуд, чихание, ринорея и заложенность носа, а также слезотечение.

Глава 23. Иммунодепрессивная терапияЭффективно применяется при аллергическом ринит у взрослых, подростков и детей с 2 лет, остром синусите или обострение хронического синусита у взрослых (в т.ч. пожилого возраста) и подростков с 12 лет в составе комплексной терапии;, остром риносинусите без признаков тяжелой бактериальной инфекции у пациентов 12 лет и старше (когда антибиотики не рекомендуются), полипозе носа, сопровождаемый нарушением носового дыхания и обоняния, у взрослых (от 18 лет).

При наличии соответствующих показаний, соблюдении схем приема такие препараты могут применяться на протяжении длительного времени.

Глава 23. Иммунодепрессивная терапияК ингаляционным глюкокортикоидам относятся беклометазон, будесонид, флутиказон, мометазон, триамцинолон. Ингаляционные глюкокортикоиды отличаются от системных по фармакологическим свойствам: действуют в минимальных дозах, сильное местное противовоспалительное действие, низкая системная биодоступность, быстрая инактивация. Ингаляционные глюкокортикоиды угнетают все фазы воспаления в бронхах и снижают их повышенную реактивность. Очень важное значение имеет их способность понижать бронхиальную секрецию (уменьшать объем трахеобронхиального секрета) и потенцировать действие бета2-адреномиметиков. Применение ингаляционных форм глюкокортикоидов позволяет уменьшить потребность в таблетированных глюкокортикоидах. Важной характеристикой ингаляционных глюкокортикоидов является терапевтический индекс — соотношение местной противовоспалительной активности и системного действия. Из ингаляционных глюкокортикоидов наиболее благоприятный терапевтический индекс имеет будесонид.

Одним из факторов, определяющих эффективность и безопасность ингаляционных глюкокортикоидов, являются системы для их доставки в дыхательные пути. В настоящее время для этой цели используются дозированные и порошковые ингаляторы (турбухалер и др.), небулайзеры.

Показано, что ингаляционные глюкокортикоиды и бета-адреномиметики длительного действия (салметерол, формотерол) обладают синергическим эффектом. Это обусловлено стимуляцией биосинтеза бета2-адренорецепторов и повышением их чувствительности к агонистам под влиянием глюкокортикоидов. В связи с этим при лечении бронхиальной астмы эффективными являются комбинированные препараты, предназначенные для длительной терапии, но не для купирования приступов — например фиксированная комбинация салметерол/флутиказон или формотерол/будесонид.

Ингаляции глюкокортикоидами противопоказаны при грибковых поражениях дыхательных путей, туберкулезе, беременности.

Глюкокортикоиды нашли широкое применение в дерматологии для лечения различных заболеваний кожи неинфекционной природы: атопический дерматит, псориаз, экзема, красный плоский лишай и другие дерматозы. Они оказывают местное противовоспалительное, противоаллергическое действие, устраняют зуд (применение при зуде обосновано только в случае, если он вызван воспалительным процессом).

Глава 23. Иммунодепрессивная терапияНаиболее низкой всасываемостью при аппликации на кожу отличаю галогенированных соединений (флуметазон, флуоцинолона ацетонид и др.), однако при нанесении их на обширные поверхности и длительном применении, развиваются побочные явления (атрофия кожи, телеангиэктазии, стероидные акне, стрии, инфекции). Этих недостатков лишены мометазона фуроата и метилпреднизолона ацепонат.

Топические глюкокортикоиды отличаются друг от друга по химической структуре, а также по силе местного противовоспалительного действия. Согласно классификации по потенциальной активности местных стероидов выделяют 4 класса (табл.111).

Классификация местных стероидов по активности

Глава 23. Иммунодепрессивная терапия
Таблица 111

Терапевтический эффект топических глюкокортикоидов зависит также от применяемой лекарственной формы. Способность к проникновению в кожу убывает в следующем порядке: жирная мазь => мазь => крем => лосьон (эмульсия)

При хронической сухости кожи проникновение глюкокортикоидов в эпидермис и дерму затруднено, поэтому при дерматозах, сопровождающихся повышенной сухостью и шелушением кожи, лихенизацией целесообразнее применять мази, т.к. увлажнение рогового слоя эпидермиса мазевой основой в несколько раз увеличивает проникновение ЛС в кожу. При острых процессах с выраженным мокнутием целесообразнее назначать лосьоны, эмульсии.

Поскольку глюкокортикоиды для местного применения снижают сопротивляемость кожи и слизистых оболочек, что может привести к развитию суперинфекции, при вторичном инфицировании целесообразно сочетание в одной лекарственной форме глюкокортикоида с антибиотиком, например крем и мазь Белогент (бетаметазон + гентамицин), аэрозоли Оксикорт (гидрокортизон + окситетрациклин) и Полькортолон ТС (триамцинолон + тетрациклин) и др., или с антибактериальным и противогрибковым средством, например Акридерм ГК (бетаметазон + клотримазол + гентамицин).

Применение глюкокортикоидов в офтальмологии основано на их местном противовоспалительном, противоаллергическом, противозудном действии. Показаниями к назначению глюкокортикоидов являются воспалительные заболевания глаза неинфекционной этиологии, в т.ч. после травм и операций — ирит, иридоциклит, склерит, кератит, увеит и др. С этой целью используются: гидрокортизон, бетаметазон, дезонид, триамцинолон и др. Наиболее предпочтительно применение местных форм (глазные капли или суспензия, мази), в тяжелых случаях — субъконъюнктивальные инъекции. При системном (парентерально, внутрь) использовании глюкокортикоидов в офтальмологии следует помнить о высокой вероятности (75%) развития стероидной катаракты при ежедневном использовании в течение нескольких месяцев преднизолона в дозе более 15 мг (а также эквивалентных доз других препаратов), при этом риск возрастает с увеличением длительности лечения.

Глюкокортикоиды противопоказаны при острых инфекционных заболеваниях глаз. При необходимости, например при бактериальных инфекциях, используют комбинированные препараты, содержащие в своем составе антибиотики, такие как капли глазные/ушные Софрадекс (дексаметазон + фрамицетин + грамицидин) и др. Комбинированные препараты, в состав которых входят ГК и антибиотики, широко используются в офтальмологической и оториноларингологической практике. В офтальмологии — для лечения воспалительных и аллергических заболеваний глаз при наличии сопутствующей или подозреваемой бактериальной инфекции, например при некоторых видах конъюнктивита, в послеоперационном периоде. В оториноларингологии — при наружном отите; рините, осложненном вторичной инфекцией и пр. Следует иметь в виду, что один и тот же флакон препарата не рекомендуется использовать для лечения отита, ринита и заболеваний глаз во избежание распространения инфекции.

Другие иммунодепресанты

Препараты золота. Обладают противовоспалительным, иммунодепрессивным, антипролиферативным действием. Механизм реализации эффектов до конца не выяснен, однако считается, что подавление клеточного иммунитета обусловлено поглощением вещества моноцитами и полиморфноядерными лейкоцитами, приводящим к угнетению фагоцитоза и блокаде лизосомальных ферментов. Снижает активность сульфгидрильных систем и энзимных комплексов лейкоцитов и лимфоцитов, обеспечивая в конечном итоге уменьшение концентраций иммуноглобулинов и ревматоидного фактора. Вызывает торможение антиген-индуцированной стимуляции лимфоцитов, угнетение моноцитарного и гранулоцитарного фагоцитоза, стабилизацию лизосомальных мембран, укрепление коллагеновых волокон с занятием иммунологически активных участков, способных спровоцировать аутоиммунный процесс. Одновременно падает синтез коллагена и простагландинов.

Тауредон. Один из базисных препаратов для лечения аутоиммунных заболеваний. В соответствии с фармакокинетикой препаратов золота ауротерапия начинается с пробной фазы (определение переносимости, подбор дозы, начиная с небольшой концентрации) с последующим переходом к фазе насыщения. Затем продолжают лечение в поддерживающей дозе, обеспечивающей стабильный уровень золота в тканях организма. Это лечение может продолжаться месяцы и годы; дозу при этом увеличивают или уменьшают с учетом степени активности заболевания.

Ауранофин. Препарат золота с противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью. Перед началом терапии ауранофином следует провести исследования уровня гемоглобина, количества тромбоцитов, активности печеночных трансаминаз, концентрации мочевины, креатинина, количества белка в моче. В течение 1-го года лечения необходимо каждый месяц проверять картину периферической крови и количество белка в моче. В течение 2-го года лечения эти исследования можно проводить каждые 2 – 3 мес. При протеинурии более 1 г/сут следует прекратить применение.

Ауротиомалат натрия. Средство для лечения ревматоидного артрита, является препаратом золота. Относится к разряду базисных (способных вызывать ремиссию) средств. Эффективен также при ювенильном ревматоидном и псориатическом артритах. Характеризуется медленным развитием лечебного эффекта. Показания: ревматоидный, ювенильный ревматоидный, псориатический артриты.

При отсутствии выраженного лечебного эффекта через 6–8 мес. терапию отменяют.

Ауротиопрол. Препарат золота с противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью. Применяется в базисной терапии ревматоидного артрита.

Пеницилламин (купренил, троловол, дистамин и т.д.). Особый препарат, выделенный в отдельную группу иммунодепрессантов, обладающий детоксицирующими свойствами. Фармакологическое действие – угнетает Т-хелперную функцию лимфоцитов, тормозит хемотаксис нейтрофилов и выделение лизосомальных ферментов, усиливает макрофагальную активность, подавляет синтез коллагена и нормализует соотношения между его растворимыми и нерастворимыми фракциями, способствуя угнетению склерозирующего процесса в тканях. Снижает уровень патологических макроглобулинов, в том числе ревматоидного фактора. Детоксирующие свойства обусловлены связыванием ионов меди, ртути, свинца, железа и кальция. Эффективен при гепатолентикулярной дегенерации (болезнь Вильсона-Коновалова), так как усиливает экскрецию с мочой избытка меди, нормализуя ее содержание в тканях. Угнетает ряд ферментов, участвующих в реакциях сульфгидрильно-дисульфидного обмена. При контакте с цисплатином превращается в дисульфид пеницилламин-цистеина, который в силу высокой растворимости легко экскретируется с мочой; этот эффект проявляется уменьшением образования цистеиновых камней в почках при цистеинурии.

Производные хинолина. Клинический опыт показывает, что хинолиновые производные (хлорохин, гидроксихлорохин) проявляют свой лечебный эффект после длительного применения и не влияют на остротекущие воспалительные реакции. Иммунодепрессивный эффект хлорохина (делагил) в процессе длительного лечения рассматривается как следствие общего антипролиферативного действия препарата со значительным угнетением иммунокомпетентных клеток. Множество новых эффектов обнаружено у хинолинов – фотопротективный, противовоспалительный, иммуномодулирующий, антиоксидантный, антимикробный, антипролиферативный, антиагреационный, гиполипидемический и гипогликемический. Один из возможных механизмов действия антималярийных препаратов – повышение pH цитоплазмы, что в свою очередь влияет на превращения АГ в макрофагах. Кроме того, антималярийные препараты подавляют синтез ИЛ-1, экспрессию ИЛ-2 рецепторов и индуцированное ИЛ-1 разрушение хряща. Другой механизм их действия – ослабление агрегации и адгезии тромбоцитов, что позволяет использовать их для профилактики послеоперационных эмболий и тромботических нарушений у больных СКВ с антифосфолипидным синдромом.

Делагил. В последние 20 лет применяется не как антималярийное средство, а как иммуносупрессивное. При этом главным общим показанием к его назначению служит наличие хронического аллерговоспалительного процесса, устойчивого к лечению обычными противовоспалительными средствами. Первые признаки улучшения обычно проявляются только через 3 – 6 нед после начала лечения, иногда позднее. Развитие максимального эффекта отмечается иногда лишь через 6 – 10 мес непрерывной терапии, поэтому короткие курсы назначения делагила нерациональны.

Несмотря на длительность лечения хинолиновыми препаратами, переносимость их хорошая. Наиболее серьезными осложнениями при лечении такими препаратами являются сравнительно редко встречающиеся изменения глаз. С целью профилактики подобных осложнений больные в процессе хинолиновой терапии должны получать консультацию окулиста 1 раз в 3 – 4 мес. При первом появлении жалоб на нарушение зрения препарат отменяют. При своевременной отмене хинолиновых средств изменения глаз претерпевают обратное развитие. Переносимость плаквенила по сравнению с хлорохином несколько лучше. В последние годы наиболее активным производным хинолина является лаквинимод.

Средства, устраняющие реакции, которые сопровождают иммунные процессы

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) Данная группа препаратов нашла широкое применение при ревматических, неврологических, травматологических заболеваниях и инфекциях.

Противовоспалительный эффект препаратов в основном связан с подавлением экссудативной и пролиферативной фазой воспаления за счет прерывания циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты участвующих в синтезе простагландинов (ПГ), простациклинов и тромбоксанов. В настоящее время описано 3 различных изофермента ЦОГ. ЦОГ-1 нужен постоянно для регуляции синтеза гомеостатических и цитопротективных ПГ в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), эндотелия, тромбоцитах и канальцах почек. ЦОГ-2 вырабатывается макрофагами, эндотелиальными клетками, синовиоцитами, фибробластами, гладкой сосудистой мускулатурой и хондроцитами под воздействием их цитокинами или факторами роста под действием бактериальных токсинов. ПГ так же стимулируют выработку ЦОГ по механизму положительной обратной связи. ЦОГ-3 (или ЦОГ-1b) является ферментом нервной системы и, по-видимому, участвует в процессах регуляции температуры тела, влияя на синтез ПГ в гипоталамусе. Торможение синтеза простагландинов (ПГЕ2, ПГI2, ПГF2a), тромбоксана A2, что приводит к уменьшению гиперемии, отека, боли. Одновременно снижается выброс других тканевых медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, брадикинина, норадреналина). Угнетение образования тромбоксана A2 и активности гиалуронидазы способствует нормализации микроциркуляции. Препараты так же снижают энергетический обмен клетки, уменьшая АТФ в тканях очага воспаления. Блокируя синтез ПГ, препараты уменьшают проницаемость сосудистой стенки и проникновение в ткани плазменных факторов. При этом снижается активность гуанилатциклазы и уровень цГМФ, угнетается деление фибробластов, синтез коллагена, мукополисахаридов, образование ревматических гранулем и соединительной ткани. За счет редукцией синтеза ПГE2, под воздействием НПВС, снижается хемотаксис моноцитов, Т-лимфоцитов, эозинофилов, полиморфноядерных лейкоцитов в очаге воспаления и тормозится деление лимфоцитов. Этим объясняется десенсибилизирующее действие НПВС.

Торможение синтеза ПГ, имеющих важное значение для течения физиологических процессов в тканях, может привести к возникновению ряда общих осложнений. Наиболее частым и опасным побочным эффектом являются эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки желудка. Высокий риск побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта характерен для бутадиона, индометацина, пироксикама, АСК. Частота этих осложнений снижается, если препараты принимают после еды, запивая большим количество воды, или в сочетании с антацидами.

Опасным осложнением НПВС является бронхоспазм. Блокада ПГ может вызвать сдвиг метаболизма арахидоновой кислоты в сторону образования лейкотриенов и возникновению реагинового (анафилактического, атопического) синдрома. Наиболее часто это осложнение развивается при назначении АСК.

НПВС снижают диурез и вызывают отеки, так как подавляют образование почечных ПГ, участвующих в регуляции почечного кровотока, клубочковой фильтрации, секреции ренина и водно-солевого баланса. Падение уровня ПГ способствует задержке натрия и возникновению отеков (особенно характерно для бутадиона, диклофенака натрия, кетопрофена, кислоты мефенамовой).

Наряду с перечисленными, НПВС дают ряд других (не связанных с ПГ) побочных эффектов: изменения со стороны крови, печени, ЦНС, кожи. Тяжелые гематологические нарушения (лейкопения и даже агранулоцитоз, апластическая анемия) характерны для пиразолоновых производных (бутадион, амидопирин, анальгин); нарушения кроветворения могут вызвать индометацин, кислота мефенамовая. Различные формы поражения печени вплоть до токсического гепатита (длительное назначение) развиваются при применении бутадиона, индометацина, сулиндака, диклофенака натрия (ортофен). Побочные эффекты со стороны центральной нервной системы наблюдаются при лечении ацетилсалициловой кислотой (шум в ушах. снижение остроты слуха, головокружение, гипервентиляция), индометацином (головокружение. сильные головные боли, депрессия, иногда галлюцинации. судороги); со стороны кожных покровов (кожный зуд, ограниченная или генерализованная крапивница, эритродермия) — особенно при применении бутадиона, индометацина, оксикамов.

НПВС нельзя назначать в первый триместр беременности, так как они обладают тератогенными свойствами, Лечение НПВС во второй половине беременности также рискованно, поскольку иногда способствует сужению (и даже закрытию) артериального протока и нарушению гемодинамики плода. Опасно назначение этих препаратов (особенно индометацина) в предродовом периоде — снижая уровень ПГ, они ослабляют сократимость матки и тормозят родовую деятельность.

Сочетание противовоспалительных, болеутоляющих и жаропонижающих свойств практически у всех НПВС связано с подавлением медиаторов воспаления (брадикинин, простагландины), вызывающих ощущение боли и лихорадки. Некоторую роль играет также блокада данными средствами периферических болевых рецепторов. НПВС не оказывают доказанного непосредственного влияния на иммунную систему. Имеются данные о том, что НПВС повышают уровень внутриклеточного кальция в Т-лимфоцитах, что ассоциируется с увеличением пролиферации Т-лимфоцитов и синтезом ИЛ-2. Одним из возможных механизмов противовоспалительного действия НПВС является прерывание активации нейтрофилов на уровне гуанозинтрифосфат-связывающего белка (G-белок). Таким образом, эффект НПВС может опосредоваться как минимум двумя механизмами: в низких концентрациях они взаимодействуют с комплексом арахидонат-циклооксигеназа, предотвращая образование стабильных простагландинов, а в высоких блокируют ассоциацию арахидоната с G-белком, который способствует клеточной активации.

Классификация НПВС базируется на основании способности блокировать различные форм ЦОГ (табл. 112),

Классификация НПВП по химической структуре

Глава 23. Иммунодепрессивная терапия
Таблица 112

С клинической точки зрения необходимо отметить, что эффективность НПВП в целом зависит от дозы. Использование более высоких доз позволяет обеспечить более выраженное обезболивающее и противовоспалительное действие, при этом все НПВП в адекватных противовоспалительных дозах (средних и максимальных терапевтических) при длительном применении имеют равный обезболивающий потенциал. Противовоспалительный препарат выбирается на основании оценки безопасности его действия и возможных рисков осложнений со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы (табл. 113, 114). Однако до настоящего времени остается градация эффективности средних доз НПВС по силе противовоспалительного и анальгезирующего действия (рис. 127).

Алгоритм назначения НПВП согласно рекомендациям российских экспертов (doi: 10.14412/1995-4484-2018-1-29)

Глава 23. Иммунодепрессивная терапия
Таблица 113

Оценка факторов риска при назначении НПВП
(doi: 10.14412/1995-4484-2017-485-492)

Глава 23. Иммунодепрессивная терапия
Таблица 114

По эффективности НПВС в средних и максимальных терапевтических дозах при лечении хронической боли не уступают по эффективности «мягким» опиоидным препаратам, таким как трамадол, и более эффективны чем парацетамол. Использование НПВП в операционном периоде и в качестве дополнительного средства для контроля боли у онкологических больных позволяет повысить эффективность обезболивания, снизить потребность в наркотических анальгетиках.

Глава 23. Иммунодепрессивная терапия
Рис. 127. Эффективность НПВС

Использование инъекционных форм НПВС (в/в и в/м введение), а также быстрорастворимых препаратов для приема внутрь может иметь преимущество в скорости наступления обезболивающего эффекта в сравнении с пероральным приемом стандартных препаратов. В то же время нет однозначных данных о том, что применение НПВС в виде инъекций или быстрорастворимых форм для приема внутрь имеет преимущество перед пероральными формами по выраженности обезболивающего и противовоспалительного действия при проведении лечения более 1 дня. Так же, как и локальные формы НПВС обладают доказанной обезболивающей и противовоспалительной эффективностью при лечении.

Длительное непрерывное использование НПВС обеспечивает лучший контроль симптомов, чем прием НПВС в режиме «по требованию». При этом длительное применение НПВС способно уменьшить частоту рецидивов и замедлить прогрессирование хронических воспалительных заболеваний и должно рассматриваться как патогенетическая терапия этой группы болезней.

Антигистаминные средства.

Гистамин — это органическое соединение, биогенный амин, вырабатывается тучными клетками, базофилами, нейронами и клетками ECL (энтерохромаффиноподобные клетки желудка – особый тип нейроэндокринных клеток). Он является одним из эндогенных факторов медиаторов, участвующих в регуляции жизненно важных функций организма и играющих важную роль в развитии ряда заболеваний. В физиологических концентрациях гистамин необходим для поддержания нормальной жизнедеятельности, в более высоких – вызывает ряд патологических эффектов. Он участвует в развитии воспалительного процесса любой природы. Эффектами гистамина являются стимуляция секреции слизистой носа (ринорея), зуд, чихание, сокращение гладких мышц бронхов и кишечника, гиперемию тканей, дилатацию мелких кровеносных сосудов, повышение сосудистой проницаемости для воды, белков, нейтрофилов, образование воспалительного отека (заложенность носа). Гистамин вызывает усиление секреции желудочного сока, играет роль нейромедиатора. (см. главу 14). Повышают его выход так называемые либераторы гистамина (тубокурарин, морфин, яд крапивы, пчелиный и змеиный яды и др.). Либераторы могут также образовываться в организме при химических превращениях пищевых веществ (земляника, устрицы, желтки куриных яиц и пр.). Инактивация гистамина осуществляется несколькими путями: окислительное дезаминирование (гистаминаза), ацетилирование или метилирование, связывание гепарином или тканевыми белками.

Различные действия гистамин опосредованы разными гистаминовыми рецепторами (табл.115).

Биологические мишени гистамина в организме человека

Глава 23. Иммунодепрессивная терапия
Таблица 115

Учитывая, что при любых патологических процессах с выраженным воспалительным компонентом всегда повышен уровень гистамина в организме патогенетически целесообразным и клинически обоснованным является снижение активности гистаминовой системы в условиях ее повышенной активности. Подавить действие гистамина возможно либо через уменьшение количества свободного гистамина (торможение синтеза, активация метаболизма, торможение высвобождения из депо), либо через блокаду гистаминовых рецепторов. Антагонисты H1 рецепторов, (блокаторы H1), препараты, блокирующие действие гистамина на рецептор H1 помогают облегчить аллергические реакции. Основной терапевтический эффект опосредован отрицательной модуляцией гистаминовых рецепторов, называются антигистаминными. Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов париетальных клеток слизистой оболочки желудка снижают продукцию соляной кислоты. Относятся к антисекреторным препаратам.

Все антигистаминные препараты подразделяются на 2 поколения в зависимости от их влияния на ЦНС (рис.128).

Глава 23. Иммунодепрессивная терапия
Рис. 128. Классификация антигистаминных препаратов

Антигистаминные препараты I поколения

H1-антагонисты первого поколения назначают при различных аллергических процессах: анафилактический шок, сенная лихорадка, аллергический дерматит, отек Квинке, крапивница, лекарственные аллергии и др. Антигистаминные средства вызывают и другие фармакологические эффекты. Они проникают через гематоэнцефалический барьер и как правило подавляют работу ЦНС. Нарушение функции ЦНС наблюдается даже при использовании минимальных доз этих средств. H1-антагонисты первого поколения оказывают местноанестезирующее и болеутоляющее действие, потенцируют эффект анальгетиков, местных анестетиков, снотворных, барбитуратов, транквилизаторов, наркотиков (особенно дипразин). Все они (больше дипразин, меньше димедрол) тормозят тошноту, рвоту. Димедрол, дипразин, супрастин обладают адренолитическими, ганглиоблокирующими и центральными холинолитическими свойствами.

При длительном применении противогистаминных средств лечебный эффект постепенно ослабевает, что обусловливает целесообразность периодической замены одного препарата другим.

При приеме антигистаминных препаратов I поколения необходимо отметить их кратковременный эффект (вынужденный прием 3–4 раза в сутки), низкую избирательность действия (они так же блокируют рецепторы ацетилхолина, адреналина, серотонина, дофамина и ионные каналы, вызывая множество побочных эффектов: тахикардию, сухость слизистых оболочек, повышение вязкости мокроты). Они могут способствовать повышению внутриглазного давления, нарушать мочеиспускание, вызывать боли в желудке, запоры, тошноту, рвоту, увеличивать массу тела. Поэтому указанные препараты ограничены к применению среди пациентов с глаукомой, доброкачественной гиперплазией предстательной железы, сердечно-сосудистой патологией и т. д.. Специалисты во многих странах призывают отказаться в лечении детей от этой группы препаратов или применять их под строгим контролем.

Однако у антигистаминных препаратов I поколения имеется очень важное преимущество — наличие инъекционных форм, незаменимых при оказании экстренной помощи, премедикации перед проведением некоторых видов диагностического обследования, хирургических вмешательствах и т.д. Кроме того, некоторые препараты обладают противорвотным действием, снижают состояние повышенной тревожности, эффективны при укачивании. Дополнительный антихолинергический эффект ряда препаратов указанной группы проявляется в значительном снижении зуда и кожных высыпаний при зудящих дерматозах, острых аллергических и токсических реакциях на пищевые продукты, лекарственные препараты, укусы и ужаления насекомых.

 Антигистаминные препараты II поколения

Как и препараты первого поколения назначают при различных аллергических процессах. Они отличаются высокой избирательностью действия на Н1— рецепторы, незначительно влияют на другие медиаторные системы (холинергические и др.), не проходят через гемоэнцефалический барьер (ГЭБ) (не влияют на ЦНС), не теряют активность при длительном применении. Многие препараты II поколения неконкурентно связываются с Н1-рецепторами, а образовавшийся лиганд-рецепторный комплекс характеризуется сравнительно медленной диссоциацией, обусловливающей увеличение продолжительности терапевтического действия (назначаются 1 раз в сутки), как правило, не вызывают привыкания. В связи с их более высоким профилем безопасности они предпочтительны для пожилых пациентов (старше 65 лет).

При сравнении различных препаратов необходимо отметить, что антигистаминное действие начинает развиваться значительно раньше у активных метаболитов. Они же обладают и большей безопасностью, не зависят от взаимодействия с другими лекарственными веществами и продуктами. Так метаболизируемые антигистаминные препараты второго поколения необходимо с осторожностью принимать с антибиотиками макролидами, некоторые антимикотическими и противовирусными препаратами, антидепрессантами и др.. Необходимо при приеме этих препаратов исключить грейпфрукты и алкоголь.

Важнейшим свойством антигистаминных препаратов является их способность снижать экспрессию гистаминовых Н1-рецепторов, тем самым уменьшать чувствительность тканей к гистамину. По силе антигистаминного действия препараты II поколения можно расположить в следующем порядке: цетиризин >> эбастин > фексофенадин >> лоратадин.

Подбор оптимального для каждого пациента лечебного средства, в том числе антигистаминного препарата, всегда осуществляется индивидуально и начинать его надо с современных, высокотехнологичных, эффективных и безопасных средств с учетом всех дополнительных эффектов: антисеротониновый эффект – когда в клинике отмечается выраженный зуд; антибрадикининовый эффект – выраженные отеки; спазмолитический эффект; стабилизирующий мембраны клеток депо медиаторов воспаления.

В клинической практике нашли применение препараты, стабилизирующие мембраны тучных клеток, тем самым предотвращающие выделение гистамина. Однако наступления желаемого действия при их использовании приходится долго ждать, и терапевтическая эффективность данной группы лекарств весьма умеренная, поэтому они применяются исключительно с профилактической целью.

 Стабилизаторы мембран тучных клеток (кетотифен, кромолин натрия, интал, тайлед и др) – средства, влияющие на клетку и прежде всего на мембраны тучных клеток, представляют собой препараты, препятствующие открытию кальциевых каналов и входу кальция в клетки. Они угнетают кальцийзависимую дегрануляцию клеток и выход из них гистамина (в тучных клетках депонировано 90 % этого медиатора), фактора, активирующего тромбоциты, лейкотриенов, в том числе медленно реагирующей субстанции анафилаксии, лимфокинов и других биологически активных веществ, индуцирующих аллергические и воспалительные реакции. Стабилизация мембран тучных клеток обусловлена блокадой фосфодиэстеразы и накоплением в них цАМФ.

Важным аспектом противоаллергического влияния стабилизаторов мембран тучных клеток является повышение чувствительности адренорецепторов к катехоламинам. Кроме того, препараты способны блокировать хлорные каналы и предупреждать таким образом деполяризацию парасимпатических окончаний в бронхах. Они препятствуют клеточной инфильтрации слизистой оболочки бронхов и тормозят развитие замедленной реакции гиперчувствительности. Некоторые из лекарственных средств этой группы (кетотифен и др.) блокируют Н1-рецепторы (антигистаминное действие). Стабилизаторы мембран тучных клеток устраняют отек слизистой оболочки бронхов и предупреждают (но не купируют) повышение тонуса гладких мышц. Основное показание к их назначению – предупреждение бронхообструкции. Профилактический эффект развивается постепенно, в течение 2 – 12 нед. Стабилизаторы мембран тучных клеток хорошо сочетаются с другими средствами для профилактики бронхообструктивного синдрома. В ряде случаев их использование позволяет уменьшить дозу или прекратить прием кортикостероидов и бронходилататоров.

При аллергических заболеваниях можно использовать средства, усиливающие связывание гистамина. С этой целью назначают гистаглобин (гистаглобулин).

Часто назначают также средства, направленность действия которых противоположна медиаторам аллергии (функциональные антагонисты). К этим препаратам относят адреналин, эфедрин, мезатон (адреномиметики), эуфиллин, папаверин (спазмолитики) и др.

вверх

Заказать обратный звонок