Глава 22. Иммуностимулирующая терапия

Актуальность проблемы восстановления иммунологических нарушений с помощью препаратов не подвергается сомнению. В настоящее время фармацевтический рынок предлагает огромное количество препаратов, относящихся к иммуномодуляторам – лекарственным препаратам, которые в терапевтических дозах восстанавливают нарушенные функции иммунной системы. В клинической практике достаточно сложно с этим разобраться. Существует большое количество классификаций иммуноактивных препаратов. Их подразделяют на подгруппы по происхождению, способам получения, химической структуре, влиянию на звенья иммунной системы и т.д. Чаще всего выделяют биологические препараты (микробного, вирусного, грибкового, растительного, животного происхождения, клетки культуры тканей) и химические вещества природного происхождения или химически синтезированные. По происхождению иммунотропные лекарственные средства можно разделить на три группы: полимерные, экзогенные и эндогенные. В некоторых классификациях используется патогенетический подход, предусматривающий действие различных иммуностимуляторов на основные звенья иммунной системы. Необходимость такой классификации диктуется практикой, поскольку клинико-иммунологическая разнородность иммунопатологических состояний определяет дифференцированный подход к терапии. Однако попытка разделения иммуностимуляторов по избирательности действия осложняется отсутствием селективности у большинства пререпаратов. Многие средства, отнесенные к иммуноактивным, воздействуют не только на иммунокомпетентные клетки но, прежде всего – на внутриклеточный метаболизм клеток, о чем мы уже писали (см.главу 19) Поэтому с позиций воздействия на различные звенья иммунной системы целесообразно  классифицировать иммуностимулирующие препараты согласно групп представленных в таблице (рис.125).

Глава 22. Иммуностимулирующая терапия
Рис.125. Классификация иммуностимулирующих препаратов.

Вакцинация – это самое эффективное и экономически выгодное средство защиты против инфекционных болезней, известное современной медицине со времен Э.Дженнера. При вакцинации в организм человека вводится ослабленный или убитый болезнетворный агент (или искусственно синтезированный белок, который идентичен белку агента) для того, чтобы стимулировать иммунитет в борьбе с возбудителем заболевания.

В настоящее время успешно борются при помощи прививок против вирусных (оспа, корь, краснуха, паротит, полиомиелит, гепатит А и т.д.) и бактериальных (туберкулез, дифтерия, коклюш, столбняк, клещевой энцефалит и т.д.) инфекций. Чем больше людей имеют иммунитет к той или иной болезни, тем меньше вероятность у остальных (неиммунизированных) заболеть. Это может привести к возникновению эпидемии.

Выработка специфического иммунитета до протективного (защитного) уровня может быть достигнута при однократной вакцинации (корь, паротит, туберкулез) или при многократной (полиомиелит, АКДС). Ревакцинация (повторное введение вакцины) направлена на поддержание иммунитета, выработанного предыдущими вакцинациями.

Необходимо иметь в виду, что вакцинация не всегда бывает эффективной. На развитие поствакцинального иммунитета влияют факторы, связанные с:

а) самой вакциной (частота препарата, время жизни АГ, доза, наличие протективных АГ, кратность введения, правильное хранение);

б) состоянием организма, прививаемого в целом (иммунная реактивность, возраст, наличие иммунных нарушений, наследственность);

в) факторами внешней среды (качество питания, условия труда и быта, климат, физико–химические факторы). Нами, было показано, что специфические АТ после введения живой паротитной вакцины практически не вырабатываются у детей, у которых накануне вакцинации определялись клинические признаки иммунных нарушений и/или происходили события, связанные с «воздействием» на иммунную систему (перенесли ОРВИ, переехали из другой климатической зоны и т.д.). Поэтому очевиден индивидуальный подход для каждого случая вакцинации, для конкретного коллектива, для конкретного региона нашей страны и мира в целом при максимальном охвате вакцинацией.

Различают следующие виды вакцин.

  1. Живые вакцины, содержащие ослабленный живой микроорганизм. Примером могут служить вакцины против полиомиелита, кори, свинки, краснухи или туберкулеза. Они способны размножаться в организме и вызывать выработку защитных факторов, которые обеспечивают невосприимчивость человека к патогену. Утрата вирулентности у таких штаммов закреплена генетически, однако у лиц с иммунодефицитами могут возникнуть серьезные проблемы.
  2. Инактивированные (убитые) вакцины (например, цельноклеточная вакцина против коклюша, инактивированная вакцина против бешенства), представляющие собой патогенные микроорганизмы, инактивированные высокой температурой, радиацией, ультрафиолетовым излучением, спиртом, формальдегидом и т.д. Такие вакцины реактогенны и в настоящее время применяются редко (коклюшная, против гепатита А).
  3. Анатоксины – это вакцины, состоящие из инактивированного токсина, продуцируемого бактериями. В результате специальной обработки токсические свойства его утрачиваются, но остаются иммуногенные. Примером анатоксинов могут служить вакцины против дифтерии и столбняка.
  4. Рекомбинантные вакцины, получающие методами генной инженерии, примером могут служить рекомбинантная вакцина против вирусного гепатита B, вакцина против ротавирусной инфекции.
  5. Синтетические вакцины, представляющие собой искусственно созданные антигенные детерминанты (белки) микроорганизмов.
  6. Ассоциированные вакцины – вакцины различных типов, содержащие несколько компонентов (например, АКДС).

Помимо создания путем вакцинации в организме здорового человека определенного иммунитета с целью защиты (профилактическая вакцинация) от возможного заболевания существует еще и специфическая активная иммунотерапия (вакцинотерапия), применяемая для лечения вялотекущих, хронических инфекций.

Вакцинация необходима, но перед этим обязательно следует пройти достаточно полное обследование и правильно оценить состояние прививаемого (с учетом выводов грамотного специалиста, основанных на результатах объективных исследований). Общеизвестно: любая вакцина – чужеродный белок, а потому «неизбежно небезопасна», поэтому при вакцинации следует провести максимально возможную иммунодиагностику, чтобы предотвратить осложнения не только ранние, но и поздние.

В России рекомендованы следующие виды вакцинации (табл.109).

Национальный календарь профилактических прививок

Глава 22. Иммуностимулирующая терапия
Таблица 109
  1. I. Плановые профилактические прививки.
  2. Вакцинация против дифтерии, столбняка и коклюша. Вакцинация (или основной курс) проводится АКДС-вакциной. Первая вакцинация – в 3 мес., вторая – в 4, третья – в 5 мес. от рождения. Ревакцинации: первая – в 18 мес. (АКДС-вакциной), вторая – в 6 лет (АДС-м анатоксином), третья – в 11 лет (АД-м анатоксином), четвертая – в 16 – 17 лет (АДС-м анатоксином), далее взрослым – однократно, через каждые 10 лет (АДС-м или АД-м анатоксином).
  3. Вакцинация против полиомиелита. Курс вакцинации происходит в возрасте 3, 4 и 5 мес от рождения. Ревакцинации: в 18 мес, в 2 года и в 6 лет. Существует два типа полиовакцин: инактивированная (ИПВ) – содержит убитые вирусы полиомиелита и вводится инъекцией, известна как вакцина Солка; живая полиовакцина (ЖПВ) или вакцина Сэбина. содержит безопасные ослабленные живые полиовирусы трех типов, которые вводятся через рот. Это наиболее часто используемая вакцина против полиомиелита.
  4. Вакцинация против туберкулеза. Вакцинация на 4–7-й день жизни (как правило, в родильном доме). Ревакцинации: первая – в 7 лет, вторая – в 14 лет (проводится детям, не инфицированным туберкулезом и не получившим прививку в 7 лет). Для профилактики туберкулеза применяют БЦЖ вакцину (BCG — Bacillus Calmette Guerin vaccine). Она представляет собой живые, ослабленные микобактерии туберкулеза (тип bovis). Вакцинацию проводят обычно в родильном доме.
  5. Вакцинация против кори, паротита (свинки) и краснухи трехвалентной вакциной или моновалентными вакцинами. Вакцинацию проводят в 1 год, ревакцинацию в 6 лет. Вакцина против кори готовится из ее живых ослабленных вирусов. Во многих странах применяют тривакцины, содержащие помимо коревого – краснушный и паротитный компоненты.
  6. Вакцинация против вирусного гепатита В. Вакцинация детей проводится по одной из двух схем. Первая схема рекомендуется в том случае, если мать новорожденного является носительницей HBsAg. У таких детей повышен риск заражения гепатитом, поэтому вакцинация должна начаться в 1-е сут после рождения перед прививкой против туберкулеза вакциной БЦЖ.

Вакцина против гепатита В может вводиться одновременно с любыми другими детскими вакцинами, поэтому для детей, не входящих в группу риска, более удобна вторая схема вакцинации, при которой вакцину вводят вместе с АКДС. Первая доза – на 4–5 мес жизни, вторая – через месяц (5–6 мес жизни). Ревакцинация проводится через 6 мес. (на 12–13 мес жизни).

Вакцина против гепатита В готовится генно-инженерными методами. Все они содержат рекомбинантный поверхностный АГ вируса гепатита В — HBsAg. Применяют следующие вакцины: энджерикс В (GlaxoSmithKline) – первая в мире рекомбинантная вакцина, производство которой было освоено в 1987 г., эувакс (Aventis Paster), HB Вакс II (Merck Sharp & Dohmе), биовак-В, Wokhard Ltd, (Индия), Шанвак, Shanta, (Индия), Рекомбинантная дрожжевая вакцина против гепатита В (НПК «Комбиотех», Россия), вакцина против гепатита В ДНК-рекомбинантная (ФГУП НПО «Микроген», филиал «Вирион» г. Томск), регевак В (Медико-технологический холдинг МТХ, Россия).

  1. II. Профилактические прививки по эпидемическим показаниям.

По эпидемическим показаниям прививается население, проживающее на энзоотичных территориях, а также прибывшие на эти территории лица и/или лица, подверженные риску заражения при работе над заготовками, хранением, обработкой сырья и продуктов животноводства. Лица, работающие с живыми культурами возбудителя, прививаются против туляремии, чумы бруцеллеза, сибирской язвы, бешенства, лептоспироза, клещевого энцефалита. По экстренным показаниям в очаге инфекции всем здоровым, ранее не привитым, рекомендуется вакцинация против брюшного тифа, менингококковой инфекции, вирусного гепатита А и В, кори, паротита, дифтерии. По эпидемическим показаниям проводятся и прививки против лихорадки Ку, желтой лихорадки, холеры. Все эти виды иммунопрофилактики регламентированы законами РФ.

III. Специфическая активная иммунотерапия основана на применении препаратов из АГ возбудителей заболевания (вакцин). В острый период инфекционного заболевания противопоказана, так как она способна увеличить иммунодепрессивный эффект, обусловленный инфекционным процессом, и способствовать неблагоприятному его течению.

Вакцины, как правило, следует назначать в период ремиссии болезней с целью обеспечить формирование полноценного иммунитета, способного предупредить развитие их рецидивов, или при затяжном и хроническом течении с незначительно выраженными клиническими проявлениями инфекционного процесса. Лечебные вакцины применяют внутривенно, внутримышечно, подкожно и внутрикожно. Наиболее эффективен внутрикожный способ.

Весьма важным требованием специфической активной иммунотерапии является правильный выбор рабочей дозы вакцины для каждого больного. Большие дозы препарата могут оказать иммунодепрессивное действие и вызвать рецидив заболевания, а малые — вообще не дадут необходимого эффекта.

В период применения вакцин с лечебной целью противопоказано использование глюкокортикоидов, антибиотиков, цитостатиков и других веществ, угнетающих формирование иммунитета.

Важным условием эффективности специфической активной иммунотерапии считается использование в этот период препаратов, обеспечивающих активность метаболических процессов иммунокомпетентных клеток (метилурацил, нуклеинат натрия, пентоксил, витамины).

Бруцеллез. Многообразие клинических форм заболевания и механизмов поражения макроорганизма определяют разные подходы к методам специфической активной иммунотерапии больных. При остросептическом бруцеллезе она противопоказана в остром периоде заболевания и осуществляется только во время ремиссии с целью формирования иммунитета, способного предупредить развитие рецидива. В этих случаях в основном используют внутрикожный способ введения бруцеллезной вакцины.

Туляремия. Для лечения больных с затяжным течением этого заболевания применяется туляремийная вакцина.

Токсоплазмоз. Одним из важнейших лечебных мероприятий при хроническом токсоплазмозе является вакцинотерапия токсоплазмином. Ее осуществляют внутрикожно по общепринятой методике.

Бактериальные инфекции и трихомониаз. Новый иммунологический метод лечения неспецифических бактериальных вагинозов, цистита, уретрита, пиелонефрита, простатита и др. (особенно при хроническом рецидивирующем течении). Вакцинация солкоТриховаком или солкоУроваком приводит к образованию неспецифических секреторных АТ, принадлежащих классу IgА, которые способствуют элиминации атипичных форм лактобацилл, трихомонад и других патогенных возбудителей. В результате этого восстанавливается нормальная микрофлора влагалища. Вакцинация обеспечивает длительную защиту от реинфекции.

Гонококковая инфекция. Гонококковая инактивированная жидкая вакцина (гоновакцина) позволяет проводить диагностику (установление излеченности гонореи), служит вспомогательным методом лечения гонорейной инфекции с 3-летнего возраста. Применяется после безуспешной антибиотикотерапии при вяло протекающих рецидивах, при свежих торпидных и хронических формах заболевания, для мужчин с осложненной и женщин с восходящей гонореей (после стихания острых воспалительных явлений), в гинекологической практике при лечении воспалительных процессов.

Герпес. Для профилактики рецидивов герпетической инфекции применяется вакцина герпетическая, культуральная, инактивированная, сухая, которая представляет собой инактивированный ВПГ I и II антигенных типов, полученный путем репродукции в культуре клеток (витагерпавак) или на культуре клеток ткани фибробластов куриных эмбрионов (герповакс). Вакцина стимулирует клеточные механизмы резистентности организма человека к ВПГ I и II типов. Вакцинацию проводят в лечебных учреждениях под контролем врача и применяют в стадии ремиссии не ранее, чем через 5 дней после полного исчезновения клинических проявлений герпетической инфекции.

Как способ активного воздействия на иммунную систему, особенно при хронических инфекциях, следует рассматривать и производства аутовакцин.

Реакции и осложнения после прививок. Различают общие и местные послепрививочные реакции. Общие реакции проявляются умеренным повышением температуры тела, легким недомоганием. При введении вакцины подкожно появляется болезненность, реже припухлость в месте инъекции (местная реакция). После введения БЦЖ-вакцины могут быть подкожные «холодные» абсцессы (гнойники), воспаление местных лимфатических узлов. Как общая, так и местная реакции после прививок переносятся легко и продолжаются не более 3 дней.

Тяжелая общая интоксикация, припухлость, нагноение в месте введения вакцины расцениваются как поствакцинальное осложнение. Необходимо учитывать сроки и характер возможных осложнений после прививок:

  • общие тяжелые реакции с повышением температуры, иногда судорожные подергивания мышц, возникающие не позже 48 ч после прививок АКДС, АДС и АДС-м и не раньше 4–5 дней на вакцины против кори и эпидемического паротита (свинки);
  • появление признаков менингита возможно на 3 – 4-й неделе после введения вакцины против эпидемического паротита;
  • возникновение аллергических реакций на коже не позже 24 ч после введения любой вакцины;
  • катар дыхательных путей после введения вакцины против кори на 2-й неделе после прививки.

Медицинские отводы от прививок. В последнее время перечень заболеваний, считавшихся противопоказаниями для вакцинации, существенно сужен (табл.110).

Перечень медицинских противопоказаний к проведению профилактических прививок

Глава 22. Иммуностимулирующая терапия
Таблица 110

Аллерген- специфическая иммунотерапия (АСИТ)

Метод лечения аллергических заболеваний, который используется при невозможности полного прекращения контакта больного с причинно-значимым аллергеном. АСИТ можно рассматривать как иммуностимулирующую терапию в результате которой формируется толерантность к определённому АГ (аллергену).

Методика проведения АСИТ состоит во введении пациенту причиннозначимого аллергена, начиная с подпороговых доз, постепенно повышая его концентрацию. Лечение проводится в период ремиссии заболевания. После проведения 3–4 курсов специфической иммунотерапии обычно наступает стойкая клиническая ремиссия аллергического заболевания.

Механизм терапевтического действия АСИТ до конца не изучен, однако в настоящее время установлено, что в результате СИТ происходит:

— переключение иммунного ответа с Тh-2-зависимого типа на Тh-1-зависимый тип, различающихся набором секретируемых лимфокинов (Тh-2 секретирует ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-3, ИЛ-6; Тh-1 – IL-2, ИФН-γ, ГМ-КСФ) и в результате не развиваются патохимическая и патофизиологическая стадии аллергической реакции;

— переключение изотипического спектра формирующихся АТ с IgE на IgG-класс, лишенных способности сенсибилизировать ткани, но обладающих аллергенсвязывающей активностью, играющих роль блокирующих АТ;

— торможение синтеза специфических IgE;

— образование антиизотипических АТ (анти-IgE) и блокада IgE на туч-ных клетках, базофилах и других клетках фиксаторах АТ;

— активируется супрессорная активность Т-лимфоцитов.

АСИТ назначают больным с аллергическим ринитом/конъюнктивитом, бронхиальной атопической астмой и аллергическими реакциями от ужалений насекомых. АСИТ целесообразна у больных, у которых доказано наличие специфических IgE к клинически значимым АГ. Она показана в тех случаях, когда, с одной стороны, элиминация причинного АГ невозможна, а с другой – если введение аллергена может положительно влиять на инволюцию клинических признаков заболевания. Еще одно важное условие для АСИТ — наличие нужного стандартизованного аллергена. АСИТ используют в комбинации со всеми другими методами лечения с целью исчезновения симптоматики аллергии у больного.

Были определены очевидные преимущества АСИТ перед другими методами лечения. К таким преимуществам относятся:

— сохранение длительной ремиссии после завершения успешных курсов АСИТ;

— предупреждение расширения спектра аллергенов, к которым формируется повышенная чувствительность;

— предупреждение утяжеления течения заболевания;

— уменьшение потребности в противоаллергических лекарствен-ных препаратах.

Существуют различные варианты АСИТ:

— в зависимости от вида стандартизованных аллергенов (водно-солевые, глицериновые, модифицированные аллергены, аллергоиды и т.д.),

— способов их введения (подкожный, энтеральный, интраназальный и т.д.),

— времени и длительности курса лечения (предсезонный, круглогодичный и внутрисезонный),

— скорости проведения АСИТ (классический, ускоренный и др.).

Наиболее часто применяется предсезонный метод АСИТ, который проводится до сезона цветения растений. В отличие от этого метода круглогодичный не прерывается перед сезоном цветения. При этом способе после достижения максимальной дозы аллергена ее вводят 1 – 2 раза в месяц.

Внутрисезонный метод проводят в случае позднего обращения больных, т.е. в период появления симптоматики заболевания, а отсутствие побочных реакций позволяет применять его у больных с высокой степенью чувствительности. Классический метод лечения поллиноза используют в амбулаторных условиях. Лечение начинают в ноябре-декабре, проводят 2 раза в неделю и заканчивают за 7 дней до цветения. Длительность лечения 4 – 5 мес., повторный курс можно проводить через 6 мес.

Ускоренный метод – заключается в существенном сокращении сроков лечения до 3 – 4 недель. Только в стационаре аллергологического профиля, возможно, проводить ускоренный метод АСИТ.

Перед началом курса АСИТ проводится специфическое аллергологическое обследование (аллергологический анамнез, кожное тестирование, элиминационные и провокационные тесты) с целью выявления аллергенов, к которым имеется сенсибилизация.

При проведениии АСИТ имеется определенный риск нежелательных побочных эффектов. Наиболее опасным осложнением является развитие анафилактических реакций. В этой связи очень важным является проведение четкой грани между безопасными местными реакциями и реакциями шоковых органов, не угрожающими жизни больных, хорошо отвечающих на лечение, и угрожающими жизни состояниями в виде анафилактического шока и ангиоотека жизненно важных органов.

Необходимо помнить, что АСИТ может проводиться только аллергологом, имеющим опыт проведения данного вида лечения. Так, в нашей стране проведением АСИТ занимаются только врачи аллергологи, что позволило отечественной аллергологии избежать печального опыта стран, в которых к выполнению АСИТ допускаются врачи других специальностей. Например, в Великобритании с 1957 по 1986 гг. зарегистрировано 26 смертельных случаев на фоне проведения АСИТ, где использовались нестандартизованные аллергены, отмечалось несоответствие выбранных начальных доз аллергена степени повышенной чувствительности пациента, неоправданное превышение доз вводимого аллергена, несвоевременное начало противоанафилактических мероприятий из-за отсутствия необходимых средств под рукой.

Угрожающим признаком развития немедленной системной реакции, позволяющим своевременно предупредить нежелательные побочные эффекты АСИТ является – появление в течение 30 минут после лечебной инъекции аллергена местной реакции, превышающей в размере 5 – 10 мм. С учетом этого врач меняет схему АСИТ, либо уменьшая дозу аллергена, либо сохраняя ее прежней, исключая очередную инъекцию в случае: предвестников начала аллергической симптоматики, возникновении инфекций, предшествовавшей интенсивной экспозиии аллергена, системных реакциях на предыдущие инъекции и т.д.

Чтобы избежать общих реакций, надо строго подходить к подбору больных для лечения и адекватно оценивать проявления местных реакций. Кроме того, рекомендуется регулярно контролировать содержание эозинофилов в периферической крови (не реже 1 раза в 10 дней). В том случае, когда отмечается нарастание количества эозинофилов (относительного и абсолютного), лечение прерывают и назначают курс антигистаминных препаратов на 5 – 7 дней.

Необходимо помнить, что на фоне специфической иммунотерапии возможны обострения хронических очагов инфекций и заболеваний, ранее протекавших в латентной форме. Поэтому наряду с периодической оценкой развернутого анализа крови следует оценивать анализ мочи, биохимические показатели и т.д.

Назначение АСИТ осуществляется с учетом:

1) наличия доказательств связи клинических проявлений аллергии с IgE-опосредованным механизмом, при котором АСИТ высокоэффективна;

2) надежный лечебный эффект достигается при длительном, по крайней мере 3–летнем лечении;

3) дети и молодые люди лучше поддаются этому виду лечения;

4) правила – при более тяжелой форме заболевания эффективность АСИТ будет ниже;

5) оптимальной схемы введения аллергена – степень риска системных реакций выше в период нарастания лечебных доз аллергена и сводится до минимума в период введения поддерживающих доз.

Противопоказаниями к проведению АСИТ являются:

1) обострение основного заболевания;

2) присоединение инфекционного процесса;

3) выраженные органические изменения (в легких при бронхиальной астме);

4) стероидозависимость (относительное противопоказание);

5) недостаточность кровообращения II и III стадии;

6) ревматизм и туберкулез в активной фазе;

7) онкологические заболевания;

8) язвенная болезнь;

9) беременность.

Для повышения эффективности АСИТ и уменьшения риска нежелательных побочных эффектов современные исследования направлены на повышение качества аллергенов – повышение иммуногенности и снижение аллергенности за счет химической и физической модификации аллергенов, что достигается полимеризацией (обработка формальдегидом, глутаровым альдегидом и др.) и получением сорбированных форм (на L-тирозине, на гидроокиси алюминия). Препараты таких аллергенов получили название аллергоидов. Их можно вводить в больших дозах, чем обычные экстракты, так как сорбирование увеличивает длительность всасывания введенного подкожно препарата. Одним из перспективных методов специфической иммунотерапии является метод с использованием депонированных аллергенов. С этой целью пыльцевые водно-солевые аллергены обрабатываются гелем гидроокиси алюминия, что обеспечивает медленное их поступление. Применение таких аллергенов позволяет значительно сократить число инъекций. 

Иммуностимуляторы бактериального происхождения и их синтетические аналоги.

Это разновидность бактериальных вакцин, обладающих неспецифическим действием в основном на врожденный иммунитет и гуморальное звено адаптивного иммунитета. По способу получения различают следующие группы препаратов:

Лизаты и антигенные экстракты бактерий. Бактериальные иммуномодуляторы создавались как низкоиммуногенные «вакцины» с целью выработки временного стойкого иммунитета против бактерий. Большое значение в этой связи имеет система местного иммунитета слизистых, особенно синтеза секреторного иммуноглобулина А (sIgA) против компонентов лизата. Антиген-стимулированные клетки с поверхностным IgA попадают с циркулирующей кровью в лимфоидные органы, например Пейеровы бляшки. Развитие специфического иммунного ответа происходит при кооперации Т- и В-лимфоцитов, макрофагов или ДК. В дальнейшем специфический sIgA вновь транспортируется на поверхность слизистых, препятствуя инвазии инфекционных агентов, их адсорбции, фагоцитозу и формированию ИК. Кроме того, активация цитотоксических Т-лимфоцитов приводит к уничтожению инфицированных клеток.

Препараты, содержащие лизаты бактерий, способствуют профилактике инфекций носоглотки и респираторного тракта, не вызывают формирования длительного иммунитета, поэтому правильнее называть их бактериальными иммуномодуляторами, которые можно разделить на две группы.

  1. Иммуномодуляторы бактериального происхождения системного действия.

Глава 22. Иммуностимулирующая терапияБронхо-Ваксом и отечественный аналог Бронхомунал содержит лиофилизированные экстракты восьми возбудителей: Haemophilus influenzae, Diplococcus pneumonia, Streptococcus viridans, Streptococcus pyogens, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozenaе, Staphylococcus aureus, Neisseria (Branhamella) catarrhalis. Он стимулирует В–клетки, повышает уровень sIgA, на слизистых и в слюне, бронхоальвеолярной лаважной жидкости, функциональную и метаболическую активность макрофагов (в том числе альвеолярных).

Бронхомунал активизирует деятельность секреции простагландина Е2 и IL-1 альвеолярными макрофагами, усиливает активность макрофагов против инфекционных агентов и клеток опухоли, секрецию IL-2, IL-8, TNF-α, нейтрофил-активирующего фактора, повышает реактивность естественных киллеров..

При назначении бронхомунала у больных с заболеваниями респираторного тракта и носоглотки повышается уровень сывороточных IgM, G, A и сохраняется до 100 – 150 дней, увеличивается иммунорегуляторный индекс (CD4+/CD8+), функциональная активность Т-клеток.

Уро-Ваксом. Активный компонент: лиофилизированный бактериальный лизат 18 штаммов Escherichia coli. Капсула Уро-ваксома содержит 6 мг этого активного вещества. При приеме внутрь бронхо-ваксом стимулирует иммунную защиту организма и увеличивает сопротивляемость к инфекциям дыхательной системы. Иммунофармакологические исследования показали, что бронхо-ваксом увеличивает образование IgА, секретируемого слизистой дыхательных путей и слюной, количество циркулирующих Т-лимфоцитов, индуцирует образование эндогенного ИФН. Клинически понижает частоту острых инфекций мочевого тракта, в особенности циститов, сокращает продолжительность их течения, уменьшает тяжесть симптомов, и вероятность обострений хронических заболеваний. При этом меньше потребность применения других лекарственных препаратов, в особенности антибиотиков.

Исмиген. Лизаты бактерий Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Haemophilus influenzae b, Neisseria catarrhalis. Комбинированный иммуностимулирующий препарат бактериального происхождения для сублингвального применения. Представляет собой

поливалентный антигенный комплекс, включающий лизаты бактерий — наиболее часто встречающихся возбудителей респираторных инфекций. Лизаты, входящие в состав препарата, получены путем механического разрушения бактериальных клеток. Применяется при острых и рецидивирующие инфекции верхних и нижних дыхательных путей. По 1 табл./сут, в течение 10 дней. Профилактический курс включает 3 цикла по 10 дней с 20-дневными интервалами между ними.

Глава 22. Иммуностимулирующая терапия2. Иммуномодуляторы бактериального происхождения топического действия. ИРС-19 выпускается в виде спрея для интраназального применения и содержит лизаты 19 наиболее часто встречающихся возбудителей заболеваний верхних дыхательных путей: Streptococcus, Staphylococcus aureus, Gafkya tetragena, Neisseria, Klebsiella pneuminiae, Moraxella, Haemophilus influenzae и др.. Препарат повышает содержание лизоцима, стимулирует фагоцитоз. Его специфическое действие связывают с увеличением синтеза секреторного IgA. Он действует преимущественно на систему местного иммунитета верхних отделов респираторного тракта и носоглотки.

Назначение препарата не приводит к усилению синтеза IgE. По нашим данным, его воздействия не наблюдаются на показатели системного иммунитета, отмечается повышение IgA в слюне. ИРС-19 применяется с профилактической целью и в остром периоде заболеваний носоглотки и верхних отделов респираторного тракта на фоне базисной терапии, сокращая сроки заболевания и потребность в других вмешательствах.

Имудон. В состав препарата входят лизаты: Lactobacillus acidophylus, L.fermentum, L.helveticus, L.lactis, Strept. pyogenes, Enterococcus faecalis, Streptococcus sanglus, Staph.aureus, Klebsiella pneumoniae, Corynebacterium рseudodiphtheriae, Fusiformis fusiformis, Candida albicans.

Препарат представляет собой поливалентный антигенный комплекс, включающий наиболее распространенных возбудителей рецидивирующих инфекций носоглотки. Имудон активирует фагоцитоз, повышает уровень лизоцима и IgA в слюне.

Липополисахариды бактерий. Препараты, выделенные липополисахаридами, образуются в процессе жизнедеятельности микроорганизмов.

Глава 22. Иммуностимулирующая терапияПирогенал. Препарат, который давно вошел в арсенал средств неспецифической иммуностимулирующей терапии. Он вызывает кратковременную (несколько часов) лейкопению, сменяющуюся лейкоцитозом, и повышает фагоцитарную функцию лейкоцитов. В организации неспецифической защиты против инфекции основное значение пирогенала связано с активацией фагоцитоза.

Как и другие ЛПС, пирогенал проявляет адъювантные свойства, повышая иммунный ответ к различным АГ. Мобилизация фагоцитарных механизмов, стимуляция образования АТ, гуморальных неспецифических факторов защиты могут быть причиной повышения антиинфекционной резистентности под влиянием данного препарата. Но это зависит от времени воздействия пирогенала по отношению к моменту заражения, дозы, частоты введения. Его способность стимулировать антибиотикотерапию, по-видимому, связана с противовоспалительным, фибринолитическим эффектами, с усилением регенеративных процессов в тканях.

Основная клиническая область использования пирогенала как средства неспецифической иммуностимулирующей терапии – хронические инфекционно-воспалительные заболевания. Препарат оказывает пирогенное действие. Маленьким детям и лицам старше 60 лет его необходимо вводить с осторожностью, начиная с уменьшенных доз и постепенно повышая их только в случае хорошей переносимости препарата больными.

Применяется в/м, 1 раз в сутки. Инъекции производят через день. При необходимости разводят 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Препарат во вскрытой ампуле хранению не подлежит. Начальная разовая доза — 2,5 мкг. В последующие дни дозу постепенно увеличивают на 2,5–5 мкг. Максимальная разовая доза — 100 мкг. Полный курс — от 10 до 30 инъекций. В случае необходимости курсы инъекций повторяют не менее чем через 2–3 мес.

Продигиозан. Высокополимерный липополисахаридный комплекс, выделенный из микроорганизма В. рrodigiosum. Относится к группе бактериальных полисахаридов, является средством, стимулирующим факторы неспецифической и специфической резистентности организма. Активирует Т-систему иммунитета. Влияние продигиозана в значительной степени связано со стимуляцией эндогенных иммунных систем организма, активацией образования ИФН, т.е. с интерфероногенной активностью. Кроме высокой эффективности при генерализованных инфекциях комплекс показан и при локальных гнойно-воспалительных процессах, ускоряет ликвидацию инфекции, продуктов некротического распада, рассасывание воспалительного экссудата, заживление поврежденных тканей, способствует восстановлению функций органов.

Весьма важно то, что продигиозан усиливает эффект антибиотиков при использовании их в субэффективных дозах и при инфекциях, вызванных антибиотикоустойчивыми штаммами.

Как и другие ЛПС продигиозан, не оказывает прямого воздействия на микроорганизмы. Повышение устойчивости к инфекциям целиком обусловлено антиинфекционными механизмами макроорганизма. Эффект продигиозана основан на энергичной мобилизации фагоцитарной активности макрофагов и лейкоцитов и увеличении их числа, на усилении поглотительной и переваривающей функций за счет повышения активности лизосомальных ферментов, опсонизирующего действия сыворотки крови.

Путь данного комплекса: стимуляция макрофагов продигиозаном – монокины – лимфоциты – лимфокины – активация макрофагов.

Фрагменты пептидогликана клеточной стенки и РНК. Действующее начало этих препаратов – фрагменты клеточной стенки бактерий.

Глава 22. Иммуностимулирующая терапияЛикопид -действующее вещество—глюкозаминилмурамилдипептид (ГМДП) —синтетический аналог структурного фрагмента оболочки (пептидогликана) бактериальных клеток. ГМДП является активатором врожденного и приобретенного иммунитета, усиливает защиту организма от вирусных, бактериальных и грибковых инфекций; оказывает адъювантный эффект в развитии иммунологических реакций.

Биологическая активность препарата реализуется посредством связывания ГМДП с внутриклеточным рецепторным белком NOD2, локализованным в цитоплазме фагоцитов (нейтрофилы, макрофаги, дендритные клетки). Препарат стимулирует функциональную (бактерицидную, цитотоксическую) активность фагоцитов, усиливает презентацию ими антигенов, пролиферацию Т-и В-лимфоцитов, повышает синтез специфических антител, способствует нормализации баланса Thl/Th2-лимфоцитов в сторону преобладания Thl. Фармакологическое действие осуществляется посредством усиления выработки ключевых ИЛ (IL-1, IL-6, IL-12), ФНО-α, γ-интерферона, колониестимулирующих факторов. Препарат повышает активность естественных киллерных клеток. Его применение в комплексной терапии позволяет значительно повысить эффективность антибактериальной, противогрибковой и противовирусной терапии, сократить продолжительность лечения и существенно снизить дозу химиотерапевтических средств.
Провоспалительные цитокины, чей синтез повышает Ликопид, являются необходимыми медиаторами эффекторного противовоспалительного ответа. Между провоспалительными и противоспалительными медиаторами воспаления существует прямая корреляционная зависимость. Таким образом, Ликопид, запуская быструю инициацию воспалительного процесса, активирует естественные механизмы реализации иммунитета. Эти особенности Ликопида позволяют эффективно применять его при различных патологиях. Препарат не оказывает токсического действия на центральную нервную и сердечно-сосудистую системы, не вызывает патологических изменений со стороны внутренних органов.

Иммунорегуляторные пептиды

Глава 22. Иммуностимулирующая терапияТимические иммунорегуляторные пептиды (тактивин, тималин, вилозен) – препараты, представляющий собой комплекс полипептидных фракций, выделенных из вилочковой железы (тимуса) крупного рогатого скота.

Обладают способностью стимулировать иммунологическую реактивность организма: регулируют количество Т- и В-лимфоцитов, активируют деятельность реакции клеточного иммунитета и процессов регенерации и кроветворения в случаях их угнетения, усиливает фагоцитоз. За счет основного эффекта происходит индукция созревания, ускорение пролиферации и дифференцировки пре-Т-лимфоцитов, активация фагоцитоза. При иммунодефицитных состояниях нормализует количественные и функциональные показатели Т-системы и ИФН, другие показатели клеточного иммунитета, активирует деятельность продукции лимфокинов, в том числе. Обладая иммуномодулирующей активностью, стимулирует пролиферацию и дифференциацию Т-лимфоцитов, подавляет развитие гиперчувствительности немедленного типа. Данные о влиянии на гуморальный иммунитет противоречивы. Существует мнение, что, усиливая проявление иммунных реакций, тимические пептиды снижают образование аутоантител.
Желательно перед назначением препаратов провести подготовку с целью повышения выброса из костного мозга предшедственников Т-клеток. Для этого можно рекомендовать стимуляторы лейкопоэза: метилурацил, изопринозин, натрия нуклеинат в течение 10 — 14 дней.
Аналоги гормонов тимуса. Тимоген – синтетически полученный дипептид, состоящий из остатков аминокислот – глутамина и триптофана. Mеханизм действия: иммуномодулятор, нормализует содержание Т-хелперов, индуцирует дифференцировку Т-лимфоцитов, увеличивает концентрацию цАМФ в предшедственниках Т-лимфоцитов, модулирует показатели Т- и В-лимфоцитов, усиливает неспецифическую резистентность. По показаниям к применению он в основном сходен с другими иммуностимуляторами и используется в комплексной терапии взрослых и детей при острых и хронических инфекционных заболеваниях, сопровождающихся снижением показателей клеточного иммунитета, при угнетении репаративных процессов после тяжелых травм (переломы костей), некротических процессов, а также при других состояниях иммунодефицита. С профилактической целью используется для предупреждения осложнений при инфекционных заболеваниях, оперативных вмешательствах, лучевой терапии и химиотерапии опухолей и т.п.
Имунофан – препарат, обладающий иммунорегулирующим, детоксикационным, гепатопротективным действием и вызывает инактивацию свободнорадикальных и перекисных соединений. Фармакологические свойства пептидного иммуноксидредуктанта основаны на достижении коррекции иммунной и окислительно-антиокислительной систем организма. Действие препарата развивается в течение 2 – 3 ч (быстрая фаза) и продолжается до 4 мес. (средняя и медленная фазы). В течение быстрой фазы (продолжительность до 2 – 3 сут) проявляется прежде всего, детоксикационный эффект – усиливается антиоксидантная защита организма путем стимуляции продукции церулоплазмина, лактоферрина, активности каталазы; препарат нормализует перекисное окисление липидов, ингибирует распад фосфолипидов клеточной мембраны и синтез арахидоновой кислоты с последующим снижением уровня холестерина крови и продукции медиаторов воспаления.
В течение средней фазы (начинается через 2 – 3 сут, продолжительность до 7 – 10) происходят усиление реакций фагоцитоза и гибели внутриклеточных бактерий и вирусов. В результате активации фагоцитоза возможно незначительное обострение очагов хронического воспаления, поддерживаемых за счет персистенции вирусных или бактериальных АГ.
В течение медленной фазы (развивается на 7–10-е сутки, длится до 4 мес) проявляется иммунорегуляторное действие препарата – восстановление нарушенных показателей клеточного и гуморального иммунитета. В этот период наблюдается увеличение продукции специфических АТ. Влияние препарата на продукцию специфических противовирусных и антибактериальных АТ эквивалентно действию некоторых лечебных вакцин. В отличие от последних препарат не оказывает существенного воздействия на продукцию реагиновых АТ класса IgЕ и не усиливает реакцию гиперчувствительности немедленного типа. Он стимулирует образование IgА при его врожденной недостаточности. Действие имунофана не зависит от продукции ПГЕ2 и его назначение возможно в комбинации с противовоспалительными препаратами стероидного и нестероидного ряда.
Гепон, иммунофармакологические и противовирусные механизмы действия препарата, заключащиеся в стимуляции продукции ИФН-α и -β. Он мобилизирует и активирует макрофаги, ограничивает выработку цитокинов воспаления (ИЛ-1, -6, -8 и TNF), стимулирует продукцию АТ к различным АГ инфекционной природы, подавляет репликацию вирусов, повышает резистентность организма в отношении инфекций, вызванных вирусами, бактериями или грибами.
Клинический эффект курса лечения гепоном состоит в предупреждении рецидивов оппортунистических инфекций в течение 3 – 6 мес. Короткий курс местного применения препарата позволяет лечить рецидивирующие инфекции слизистых и кожи, вызванные грибами Candida. Его применение оказывает противовоспалительное действие.

Глава 22. Иммуностимулирующая терапияБестим Гамма-D-глутамил-триптофан натрия — дипептид, обладающий иммуностимулирующим действием. Стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет. Повышает антибактериальную и противовирусную резистентность. Фармакологическое действие определяется усилением дифференцировки и пролиферации предшественников Т-лимфоцитов, стимуляцией продукции ИЛ-2, увеличением экспрессии рецепторов ИЛ-2 и маркеров дифференцировки Т-клеток, восстановлением иммунорегуляторного индекса. Применение препарата в комплексной терапии заболеваний, сопровождающихся вторичными иммунодефицитами, значительно повышает ее эффективность. Препарат эффективен при включении в комплексную терапию вирусных заболеваний, сопровождающихся недостаточностью клеточного звена иммунитета.

Производные имидазола. Левамизол препарат, являющийся эффективным противоглистным средством. Его влияние на иммунологические процессы обнаружено позднее. Левамизол стимулирует в основном клеточный иммунитет. Это первый препарат, имитирующий гормональную регуляцию иммунной системы, т.е. модулирование регуляторных Т-клеток. Способность левамизола имитировать тимусный гормон обеспечивается его имидозолоподобным воздействием на уровень циклических нуклеотидов в лимфоцитах. Возможно, что препарат стимулирует тимопоэтинрецепторы, благоприятно влияет на иммунологический статус путем восстановления эффекторных функций периферических Т-лимфоцитов и фагоцитов, стимуляции созревания предшественников Т-лимфоцитов аналогично действию тимусных гормонов.

Левамизол представляет собой мощный индуктор дифференцировки, который вызывает быстрый эффект (через 2 ч при пероральном приеме). Повышение активности макрофагов с помощью левамизола играет большую роль в способности препарата усиливать иммунологические свойства организма.

Глава 22. Иммуностимулирующая терапияИмиквимод (алдара, кераворт, вартоцид  и пр.) в виде крема показан для местного лечения: наружных генитальных и перианальных бородавок, небольших поверхностные базальноклеточные карциномы, клинически типичных негиперкератотических, негипертрофических актинических кератозах на лице или волосистой части головы когда  другие варианты местного лечения противопоказаны или менее целесообразны.

Имиквимод проявляет свое действие за счет увеличения уровня рецептора опиоидного фактора роста (OGFr) и стимуляции врожденную иммунную систему,через Толл-подобные рецепторы 7 (TLR7), за счет чего, секретируются IFN-α, IL-6 и TNF-α. Активируются клетки Лангерганса, клетки-киллеры (NK- и ЦТЛ), макрофаги и B-лимфоциты.

Препарат применяют наружно, предпочтительно на ночь перед сном и оставляют на коже в течение 6–10 ч. Крем наносят только на пораженные предварительно очищенные участки кожи тонким слоем и аккуратно втирают до полного впитывания. Обработанный участок кожи не следует закрывать повязками. Не допускается использование избыточного количества крема. По истечении указанного времени крем должен быть смыт теплой водой с применением мыла с нейтральным значением рН. Разовая (суточная) доза препарата — 10 мг крема на 1 см2 (полоса крема диаметром 2 мм и длиной 0,5 см). Максимальная площадь нанесения — 25 см2, что соответствует максимальной дозе препарата — 250 мг. Препарат применяют 1 раз в сутки, 3 раза в неделю (например, понедельник, среда, пятница или вторник, четверг, суббота), до полного исчезновения генитальных или перианальных остроконечных кондилом, но не более 16 нед.

Индукторы синтеза интерферонов.

Среди иммуномодуляторов особое место занимают индукторы выработки эндогенного ИФН, группа которых разнородна по составу. Выделяют синтетические препараты (амиксин, циклоферон, полудан, неовир, амплиген) и природные соединения (кагоцел, панавир, рогасин, саврац). Клинические испытания показали широкий диапазон их иммуномодулирующей и противовирусной активности. Многие авторы эти препараты рассматривают как противовирусные средства. Индукторы ИФН являются препаратами с комбинированным эффектом: этиотропным, направленным непосредственно на вирус, и иммуномодулирующим, т.е. корригирующим нарушения системы иммунитета. Эти индукторы индуцируют синтез всех иммунологических классов ИФН: α, β и  в разных пропорциях. Все они хорошо сочетаются друг с другом – рекомбинантными ИФН, иммуномодуляторами и химиотерапевтическими средствами. Комбинированное применение с другими препаратами часто приводит к потенцированию эффектов индукторов ИФН.

Индукторы ИФН имеют ряд преимуществ перед рекомбинантными ИФН.

  • Индукторы ИФН не обладают антигенностью.
  • Естественный, но стимулированный синтез эндогенного ИФН не вызывает гиперинтерферонэмии, которая нередко возникает при использовании рекомбинантных ИФН, что в свою очередь приводит к побочным эффектам, т.е. отсутствуют симптомы передозировки.
  • Однократное введение индукторов ИФН обеспечивает их длительную циркуляцию на терапевтическом уровне. Для достижения такого уровня экзогенных ИФН требуется многократное введение высоких доз рекомбинантных ИФН.
  • Рекомбинантные ИФН, принимая участие в иммунных реакциях организма, стимулируют неспецифическую цитотоксичность иммуноцитов и вызывают экспрессию молекул HLA в тех популяциях клеток, которые обычно не экспрессируют эти АГ. Это может быть причиной усугубления аутоиммунного ответа организма человека.
  • Некоторые индукторы ИФН (амиксин) обладают уникальной способностью запускать синтез ИФН в определенных популяциях клеток, что предпочтительнее, чем поликлональная стимуляция иммуноцитов рекомбинантными ИФН.
  • Широко применяемые рекомбинантные ИФН являются препаратами ИФН-α, что существенно ограничивает их противовирусные свойства, так как для эффективной противовирусной защиты необходимо наличие всех трех классов ИФН, синтез которых вызывается индукторами интерфероногенеза.
  • И что немаловажно, индукторы ИФН дешевле препаратов ИФН.

Эффективность индукторов выработки ИФН показана при ряде вирусных заболеваний: амиксин – при герпетической инфекции, гриппе, ОРВИ, гепатитах, энцефалите; кагоцел – при гриппе, ОРВИ, герпесе; неовир – при герпетической инфекции, ОРВИ; полудан – при герпетической инфекции; ридостин – при гриппе, ОРВИ, бешенстве; рогасин – при гепатите А, В; соврац – при ОРВИ, гепатите А, энтеровирусных инфекциях.

Амиксин (лавомакс, тилорон) – известный отечественный препарат, является первым пероральным индуктором эндогенных ИФН-α, β, γ. Он наиболее полно сочетает в себе все преимущества индукторов ИФН. Представляя собой поликлональный стимулятор, амиксин вызывает синтез ИФН в Т-лимфоцитах, энтероцитах кишечника, гепатоцитах, проникает через гематоэнцефалический барьер и индуцирует ИФН в клетках мозга. Стимулирует СК костного мозга, в зависимости от дозы усиливает антителообразование, уменьшает степень иммунодепрессии, восстанавливает соотношение CD4+/CD8+. Эффективен против различных вирусных инфекций, в том числе против вирусов гриппа, других острых респираторных вирусных инфекций, вирусов гепатита и герпеса. У него отсутствуют мутагенный, тератогенный, эмбриотоксический, канцерогенный и другие токсические эффекты. Препарат не обладает антигенностью. Важная особенность амиксина – вызываемая им длительная циркуляция в организме терапевтической концентрации ИФН (50 – 100 ЕД/мл в сыворотке крови).

Неовир – низкомолекулярный синтетический супериндуктор ИФН. Представляет собой производное карбоксиметилакридона с молекулярной массой менее 300. Повышает способность клеток-интерферонопродуцентов вырабатывать ИФН при индукции патологическим агентом (свойство сохраняется длительное время после отмены препарата) и создает в организме высокие титры эндогенных ИФН, идентифицированных как ранний ИФН-α и γ. Активирует СК костного мозга, устраняет дисбаланс в субпопуляциях Т-лимфоцитов с активацией эффекторных звеньев Т-клеточного иммунитета и макрофагов. На фоне опухолевых заболеваний усиливает активность естественных киллерных клеток (обусловлена продукцией IL-2) и нормализует синтез TNF. Стимулирует активность полиморфноядерных лейкоцитов (миграция, цитотоксичность, фагоцитоз). Оказывает противовирусное (в отношении РНК- и ДНК-геномных вирусов) и антихламидийное действие.

Циклоферон – метилглюкаминовая соль карбоксиметилакридона, представляющая собой синтетический аналог природного алкалоида Citrus Grandis, обладает пролонгированным противовирусным, противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. Циклоферон стимулирует продукцию IFN-α, β, γ (до 60 – 80 ЕД/мл и выше) лейкоцитами, макрофагами, Т- и В-лимфоцитами, эпителиальными клетками, а также тканями селезенки, печени, легких, мозга. Проникает в цитоплазму и ядерные структуры, индуцирует синтез «ранних» ИФН. Активирует Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки. Способствует коррекции иммунного статуса при иммунодефицитных состояниях различного генеза, в том числе ВИЧ. Активен в отношении вирусов клещевого энцефалита, гриппа, гепатита, герпеса, ЦМВ, ВИЧ, различных энтеровирусов, хламидий. Проявляет высокую эффективность при ревматических и других системных заболеваниях соединительной ткани, подавляя аутоиммунные реакции и оказывая противовоспалительное и обезболивающее действие. Отличается низкой токсичностью и отсутствием мутагенных, тератогенных, эмбриотоксических и канцерогенных эффектов, обладает пролонгированным иммуномодулирующим действием. Препарат хорошо сочетается с традиционными средствами терапии.

Арбидол – активное вещество, которое оказывает противовирусное и иммуномодулирующее действие. Специфически угнетает вирусы гриппа А и В, тяжелого острого респираторного синдрома. Препятствует контакту и проникновению вирусов в клетку, подавляя слияние липидной оболочки вируса с клеточными мембранами. Обладает интерферониндуцирующим действием, стимулирует гуморальные и клеточные реакции иммунитета, фагоцитарную функцию макрофагов, повышает устойчивость организма к вирусным инфекциям. Уменьшает частоту развития осложнений, связанных с вирусной инфекцией, а также обострений хронических бактериальных заболеваний. Терапевтическая эффективность при вирусных инфекциях проявляется в снижении выраженности общей интоксикации и клинических явлений, сокращении продолжительности болезни. Относится к малотоксичным препаратам, не оказывает какого-либо отрицательного воздействия на организм человека при пероральном применении в рекомендуемых дозах.

Полудан (полиаденур) – синтетический индуктор ИФН, состоящий из двухнитевого комплекса полиадениловой и полиуридиновой кислот. Он обладает иммуномодулирующим действием, индуцируя образование эндогенного ИФН- и -. Показано применение полудана при гепатите В, герпетических кератитах и кератоконъюнктивитах.

 Иммунометаболические препараты

Препараты дезоксирибонуклеиновой кислоты.

Различают препараты нуклеиновых кислот животного (деринат, ферровир и пр.) и грибкового происхождения (нуклеинат натрия). К этой же группе следует отнести производные пиримидина и пурина.

Одним из старейших иммуноактивных препаратов, проверенных временем, является натрия нуклеинат, обладающий широким спектром биологической активности. Он способствует ускорению процессов регенерации, активизирует деятельность костного мозга и лейкопоэз, вызывает лейкоцитарную реакцию, увеличивает количество Т-лимфоцитов. Стимулирует миграцию и кооперацию Т- и В-лимфоцитов, фагоцитарную активность

макрофагов и факторов неспецифической резистентности, процессы клеточного деления и дифференцировки. Усиливает синтез нуклеиновых кислот в лимфоцитах, повышает накопление цАМФ в лимфоцитах и функциональную активность неспецифических факторов защиты. Нуклеинат натрия увеличивает содержание РНК и белка в макрофагах в 1,5 раза и гликогена в 1,6 раза активность лизосомальных ферментов, следовательно, завершает фагоцитоз макрофагами. Препарат повышает содержание у человека лизоцима и нормальных АТ, если их уровень был снижен.

Глава 22. Иммуностимулирующая терапияДеринат – препарат, в качестве биологически активного вещества которого выступает дезоксирибонуклеат натрия, полученный из вытяжки молок осетровых рыб. Активирует процессы клеточного и гуморального иммунитета, оптимизирует воспалительную реакцию и специфический иммунный ответ на бактериальные, грибковые, вирусные АГ, активизирует B-лимфоциты, T-хелперы, повышает фагоцитоз. Снижает чувствительность клеток к повреждению химиотерапевтическими препаратами и радиотерапией, что сопровождается понижением кардио- и миелотоксического действия у онкологических больных и приводит к повышению стабильности и результативности терапевтического эффекта повторных курсов лечения. Деринат обладает высокими репаративными и регенеративными свойствами, стимулирует дренажно-детоксикационную функцию лимфатической системы в первую очередь в очаге воспалительной реакции, нормализует состояние органов и тканей при дистрофиях сосудистого происхождения. Увеличивает толерантность к физической нагрузке, снимает боль в икроножных мышцах, способствует заживлению различного типа гангренозных трофических инфицированных ран и глубоких ожогов и эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, улучшает сократимость миокарда, микроциркуляцию в сердечной мышце, восстанавливает функцию миоцитов, стимулирует заживление язв ЖКТ.

Ферровир – комплекс дезоксирибуноклеат натрия с железом. Представляет собой биологически активное вещество из вытяжки молок осетровых рыб (очищенная и стандартизованная комплексная соль дезоксирибуноклеат натрия с железом). Препарат оказывает иммуномодулирующее и противовирусное действие, активизирует противовирусный, противогрибковый и противомикробный иммунитет, проявляет противовирусное действие и к РНК-, и к ДНК-содержащим вирусам. Курсовое применение Ферровира при комплексной терапии ВИЧ-инфекции повышает уровень CD4+-лимфоцитов в крови на 1 – 1,5 мес. При рецидивирующей герпетической инфекции сокращается продолжительность рецидифва и наступает длительная ремиссия. Применение этого препарата больными хроническим гепатитом С способствует снижению репликативной активности HCV и переводит процесс в латентную фазу.

Производные пиримидина и пурина.

В качестве средств, повышающих резистентность организма к инфекциям, с каждым годом все шире применяются производные пиримидина и пурина. Производные пиримидина интересны тем, что они обладают низкой токсичностью, активизируют деятельность белкового и нуклеинового обмена, ускоряют клеточный рост и размножение, вызывают противоспалительные действия. Наибольшее распространение в качестве стимулятора антиинфекционной резистентности получил метилурацил, который стимулирует лейкопоэз, эритропоэз. Производные пиримидина способны предупреждать снижение фагоцитарной активности лейкоцитов, которое наступает под влиянием антибиотиков, вызывать индукцию синтеза ИФН, увеличивать уровень иммунизации и уровень нормальных АТ. Механизм действия как стимуляторов иммуногенеза, по-видимому, связан с включением их в белковый и нуклеиновый обмен, вызывающий поливалентное влияние на иммуногенез и процессы регенерации.

Глава 22. Иммуностимулирующая терапияИммуностимуляторами также являются производные пурина: мерадин, 7-изопринозин, 9-метиладенин. Изопринозин – один из новых иммуностимулятров, который относится к иммуномодуляторам. Этот препарат обладает большой широтой терапевтического действия. Он изменяет иммунологическую реакцию на разных стадиях: стимулирует активность макрофагов, усиливает пролиферацию, цитотоксическую активность лимфоцитов, число и активность фагоцитоза. Известно, что изоприназин не оказывает влияние на функции нормальных полиморфноядерных лейкоцитов.

Метилурацил. Как стимулятор лейкопоэза метилурацил назначают при агранулоцитарной ангине, алиментарно-токсической алейкии, хроническом бензольном отравлении, лейкопении в результате химиотерапии злокачественных новообразований, при рентгено- и радиотерапии и других состояниях, сопровождающихся лейкопенией. Необходимо учитывать, что метилурацил, как и другие стимуляторы лейкопоэза, целесообразно назначать при легких формах лейкопении. При поражениях средней тяжести применение стимуляторов кроветворения показано лишь в случае возобновлений нарушенной регенерации кровяных клеток. При тяжелых поражениях кроветворной системы метилурацил запрещен.

Изопринозин. Активное вещество инозин пранобекса увеличивает суммарное число T-лимфоцитов и выработку ими ИЛ-2, активирует функцию NK-клеток и T-хелперов, стимулирует хемотаксическую и фагоцитарную активность моноцитов, макрофагов (повышает в них синтез ИЛ-1) и полиморфноядерных клеток. Усиливает синтез РНК и рибосомального белка, одновременно препятствуя использованию рибосомальной РНК для размножения вируса.

Активными пластическими препаратами и, как следствие, стимуляторами пролиферации клеток являются стимуляторы регенерации и репарации. В соответствии с локализацией действия (и задачами фармакотерапии) стимуляторы регенерации и репарации условно подразделяются на общеклеточные (универсальные) и тканеспецифические.

Тканеспецифические стимуляторы процесса регенерации представляют собой препараты с разным механизмом работы, объединенные в подгруппы по избирательному действию на ту или другую ткань или систему органов. Средства, восстанавливающие образование форменных элементов крови в костном мозге, относятся к стимуляторам кроветворения. Витамин D и препараты кальция, фосфора и фтора, хондроитин-сульфат (структум), остеогенон и др. обладают способностью усиливать регенеративные процессы в костной ткани.

Восстановительные процессы в хрящевой ткани стимулируют и обеспечивают витамины C, E, хондроитин-фосфат и др. Одной из самых представительных является группа препаратов – стимуляторов регенерации и репарации слизистой оболочки ЖКТ. Эти средства способствуют ускорению процесса заживления эрозивно-язвенных дефектов слизистой оболочки ЖКТ. Механизм репаративного действия препаратов этой группы помимо стимуляции биосинтеза белка и клеточного деления включает торможение свободно-радикальных реакций и либерации лизосомальных ферментов. Дополнительный фактор, играющий важную роль в проявлении репаративного эффекта, представляет собой усиление местного синтеза простагландинов, способных улучшать микроциркуляцию в слизистой оболочке ЖКТ. К средствам, стимулирующим регенерацию и репарацию слизистой оболочки ЖКТ, относятся висмута трикалия дицитрат (де-нол), даларгин, натрия альгинат, вентрамин, поливинокс и др. В гастроэнтерологической практике репаранты назначают после достижения ремиссии, при резистентности к обычным методам, в том числе в случае длительно нерубцующихся язв и чаще пациентам пожилого возраста. В эту группу можно отнести и лонгидазу.

Лонгидаза (бовгиалуронидаза азоксимер) – представляет собой конъюгат протеолитического фермента гиалуронидаза с высокомолекулярным носителем из группы производных N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина обладает всем спектром фармакологических свойств препаратов с гиалуронидазной активностью.

Глава 22. Иммуностимулирующая терапияСпецифическим субстратом гиалуронидазы являются мукополисахариды — гликозаминогликаны (гиалуроновая кислота, хондроитин, хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат, дерматансульфат) которые составляют основу межклеточного матрикса соединительной ткани. Благодаря своей ферментативной активности гиалуронидаза способна расщеплять такие гликозаминогликаны, а также их олигосахаридные производные. Разрушение данных молекул препятствует образованию коллагеновых волокон. В результате гидролиза (деполимеризации) уменьшается вязкость гликозаминогликанов, способность связывать воду и ионы металлов. Как следствие, увеличивается проницаемость тканей, улучшается их трофика, уменьшаются отеки, рассасываются гематомы, повышается эластичность рубцовоизмененных участков, устраняются контрактуры и спайки, увеличивается подвижность суставов.

Конъюгация фермента с азоксимером бромидом позволяет усилить активность фермента, но и привносит новые свойства, направленные на модуляцию выработки цитокинов и медиаторов воспаления. Данный носитель подавляет свободнорадикальные реакции, проявляет антиоксидантные и детоксикационные свойства. Помимо этого, ковалентная связь фермента с азоксимером бромида предотвращает от разрушения собственными протеазами, пролонгируя период пребывания в организме.

Традиционно лонгидаза используется для лечения и профилактики заболеваний, сопровождающихся образованием спаек и различных видов фиброза (пневмофиброза, фиброза простаты и др.). Эффект наиболее выражен на начальных стадиях патологического процесса.

Синтетические стимуляторы клеток иммунной системы.

Производные полиэтиленперазина.

Полиоксидоний ранее нами был описан как тканевой детоксикант, однако он является препаратом, прямо воздействующий на фагоцитирующие клетки и естественные киллеры, а также стимулирующий антителообразования. Восстанавливает иммунные реакции при вторичных иммунодефицитных состояниях, вызванных инфекциями, травмами, ожогами, злокачественными новообразованиями, осложнениями после хирургических операций, употреблением химиотерапевтических средств, в том числе цитостатиками и стероидными гормонами. При сублингвальном применении полиоксидоний активирует лимфоидные клетки, находящиеся в бронхах, носовой полости, евстахиевых трубах, тем самым повышая устойчивость этих органов к инфекционным агентам, а при пероральном – лимфоидные клетки, присутствующие в кишечнике, а именно B-клетки, продуцирующие секреторные IgA. Следствием этого является повышение устойчивости ЖКТ и дыхательного тракта к инфекционным агентам. Кроме того, при пероральном применении полиоксидоний активирует тканевые макрофаги, что способствует более быстрой элиминации возбудителя из организма при наличии очага инфекции.

Наряду с иммуномодулирующим действием полиоксидоний обладает выраженной детоксицирующей и антиоксидантной активностью, которая определяется структурой и высокомолекулярной природой препарата. Повышает устойчивость мембран клеток к цитотоксическому действию лекарственных препаратов и химических веществ, снижает их токсичность.

Полиоксидоний в комплексной терапии позволяет повысить эффективность и сократить продолжительность лечения, значительно уменьшить использование антибиотиков, бронхолитиков, ГКС, удлинить срок ремиссии.

Производные аминофтальгидразита.

Галавит – препарат, активным компонентом которого является производное фталгидразида. Он действует на моноцитарно-макрофагальное звено иммунитета: регулирует синтез цитокинов макрофагами (ИЛ-1, ИЛ-6, TNF-α и др.) и лимфоцитами (ИЛ-2), стимулирует бактерицидную активность нейтрофилов, усиливает фагоцитоз и неспецифическую защиту организма; повышает бактерицидную активность нейтрофильных гранулоцитов и неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям, регулирует пролиферативную функцию Т-лимфоцитов, пролиферативную активность естественных киллеров (NК-клеток) и синтез АТ; обладает антиоксидантным и антидиарейным действием; регулирует репарацию тканей, уменьшает образование рубцов при заживлении, стимулирует синтез ИФН.

 К иммуностимулирующим препаратам пытаются отнести и так называемые иммуномодуляторы растительного происхождения. Это достаточно большая группа препаратов, в которую ранее входило большое количество неспецифических стимуляторов растительного происхождения как фармакокопийных (экстракт алоэ, элеутерококка, сок каланхое, препараты женьшеня), так и различных сборов трав. Именно эта группа чаще всего «радует» нас новыми иммуноактивными препаратами, в дальнейшем не оправдывающими ожидания, хотя в нее входят и препараты достаточно активные.

Иммуномакс. Кислый пептидогликан с молекулярной массой 1000-40000 кД, усиливает иммунную защиту от вирусных и бактериальных инфекций. Иммунофармакологические механизмы действия препарата состоят в том, что иммуномакс активирует NК-клетки (цитолитическая активность возрастает в 3 раза); циркулирующие моноциты (усиление секреции ИЛ-8, ИЛ-1b и TNF-α); нейтрофильные гранулоциты (секретируемый моноцитами ИЛ-8); тканевые макрофаги (изменение морфологии этих клеток, активности 5′- нуклеотидазы, усиление продукции бактерицидных субстанций); образование АТ против чужеродных АГ, растворимых и корпускулярных.

Кагоцел. Гетероцепный полимер молекулярной массой 120 – 130 кД, получаемый путем химического синтеза из растительного сырья – водорастворимой карбоксиметилцеллюлозы и госсипола. Последний представляет собой природный полифенол специфический пигмент хлопчатника. Кагоцел индуцирует продукцию ИФН и способствует образованию в организме человека так называемого позднего интерферона, являющегося смесью ИФН-α и ИФН-β, обладающих высокой противовирусной активностью. Стимулирует продукцию физиологических количеств ИФН-γ. Вызывает продукцию ИФН практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в противовирусном ответе организма: Т- и В-лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках.

Иммунал и другие препараты эхинации пурпурной. Показана стимуляция выработки макрофагами цитокинов: ИЛ-1, TNF-α и ИЛ-6 и усиление антителозависимой цитотоксичности мононуклеаров периферической крови под действием экстракта эхинацеи. При применении экстракта корня эхинацеи в течение 1–2 нед. увеличивается число NК-клеток и моноцитов красного костного мозга и селезенки. Экстракт эхинацеи пурпурной in vitro стимулирует фагоцитоз гранулоцитов и моноцитов. Введение ее полисахаридов активизирует действие фагоцитоз нейтрофильных гранулоцитов, адгезии к эндотелию и мобилизации нейтрофилов из красного костного мозга, увеличивает продукцию антигенспецифичных IgG.

Стимулирующее влияние на процессы регенерации оказывает – мумие, использующееся в народной медицине более 3000 лет. В зависимости от места сбора химический состав его может меняться, но в любом мумие содержится большое количество макро- и микроэлементов, окиси металлов, ряд витаминов, эфирные масла, пчелиный яд, смолоподобные вещества. Входящие в его состав компоненты активируют заживление ран и переломов, оказывают противовоспалительное, антитоксическое действие, улучшают адаптацию организма к неблагоприятным условиям. Однако создание на основе мумие лекарственного препарата затруднено, поскольку оно с трудом поддается стандартизации.

Мед и производные пчеловодства (прополис, заборус, маточное молочко и пр.) так же давно и успешно находит применение в лечении различных заболеваний.

Однако все эти препараты не имеют доказательной базы с позиций современной медицины.

вверх

Заказать обратный звонок