Эффекторный иммунитет, опосредованный клетками 3-го типа

Клеточный иммунный ответ по 3 типу, который регулируют цитокины, продуцируемые Th17 и ILC17, характеризуется притоком из периферической крови в воспаленную ткань нейтрофилов, а также активацией клеток барьерных тканей с увеличением продукции слизи и антимикробных защитных факторов.

Иммунитет 3 типа направлен на элиминацию внеклеточных бактерий и грибов, ключевую роль в его индукции играют RORγt+ лимфоциты, продуцирующие только IL-17 или IL-17 в комбинации с IL-22. Ключевую роль в запуске реакций данного типа играют активированные PAMPs клетки эпителиев и иммунные клетки, которые локализованы в барьерных тканях. Распознавание патогенных паттернов внеклеточных бактерии и грибов индуцирует секретируют этими клетками IL-1β и IL-23, а также IL-6. сDC2 тоже специализируются на распознавании консервативных структур этих патогенов и продуцируют IL-1β и IL-23. Эти цитокины запускают продукцию эффекторных цитокинов ILC3 в периферических тканях и обеспечивают «поляризацию» Th0 в Th17 во вторичных лимфоидных органах. IL-17A, IL-17F и IL-22 активируют, как иммунные, так и неиммунные клетки, запускают секрецию матриксных металлопептидаз (MMP), оксида азота (NO), цитокинов, антимикробных пептидов, привлекают и активируют нейтрофилы за счет продукции CXCL8 (IL-8). Продуцируемый ILC3 IL-22, способствует усилению барьерных функций эпителия слизистых. Этот тип иммунного ответа играет важную роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний (рис.83).

Схематическое изображение развития воспаления по 3 типу
Рис. 83 Схематическое изображение развития воспаления по 3 типу

Клетки, принимающие участие в индукции воспаления по 3 типу

Дендритные клетки. Следует отметить, что наши представления о роли различных типов DCs в развитии ответа по 3 типу весьма фрагментарны и базируются, в основном, на наблюдениях за модельными животными, которые указывают на ведущую роль активированных внеклеточными патогенами сDC2. Так, функции CD103+CD11b+ сDC2 тесно связаны с активацией врожденных лимфоидных клеток группы 3 (ILC3), формированием антиген-специфического IgA за счет формирования Tfh и поляризацией «наивных» Th0 в сторону Th17. Хотя механизмы, лежащие в основе повышенной способности cDC2 формировать Th17, до конца не изучены, было показано, что CD11b+CD103+ cDC2 являются основным источником IL-6 и IL-23 после стимуляции паттерн-распознающих рецепторов.

ILC 3 типа. ILC 3 группы или ILC3 характеризуются экспрессией фактора транскрипции RORγt, который играет ключевую роль в регуляции экспрессии эффекторных молекул этих клеток, а также важен для их развития и эффективного функционирования при активации. Кроме того, они несут на своей поверхности IL-7R, способны к синтезу и секреции IL-17 и IL-22. RORγt+ ILC3, появляющиеся во врем эмбриогенеза важны для пренатального формирования периферических лимфоидных органов – лимфатических узлов и Пейеровских бляшек. RORγt+ ILC3 присутствуют в небольшом количестве и после рождения у людей и мышей на поверхности слизистых оболочек. ILC3 человека характеризуются экспрессией RORγt, IL-7R, LTα1β2 и IL-22 (и в меньшей степени IL-17). Было показано, что в дополнение к упомянутым цитокинам, ILC3 человека, выделенные из миндалин, экспрессируют IL-26, GM-CSF, TNF, CCL20 и IL-2. Продукция цитокинов ILC3 мыши и человека может быть вызвана при стимуляции IL-1β и IL-23.

Цитокины, принимающие участие в индукции воспаления по 3 типу

IL-1β синтезируется в виде проформы (цитоплазме в неактивном состоянии). Для его активации необходима сборка инфламмасомы (мультипротеиновой платформы), ключевым этапом которой является мультимеризация адаптера ASC (или PYCARD), после чего идет рекрутирование каспазы-1, ее димеризация каспазы-1 = активация и аутопротеолиз. После этого возможен протеолиз pro-IL-1 или pro-IL-18 с последующей секрецией этих цитокинов. Известно, по крайней мере, семь различных рецепторов инфламмасом, а именно NLRP1, NLRP3, NLRC4, NLRP6, NLRP12 и AIM2. Все используют ASC для запуска образования каспазы 1. Таким образом, для активации IL-1β необходим сложный процесс сборки инфламмасомы, который запускается под действием различных сигналов, например, появлением высоких концентраций АТФ, выходящих из окружающих поврежденных клеток. Все это необходимо для более точной настройки системы и предотвращения спонтанной активации воспаления по 3 типу.

Биологические эффекты IL-1β связаны с его способностью активировать клетки различного происхождения на продукцию провоспалительных цитокинов и хемокинов. За счет активации клеток эндотелия сосудов происходит привлечение в очаг воспаления из кровотока лейкоцитов с последующей их активацией, усилением фагоцитарной активности. На системном уровне этот цитокин отвечает за регуляцию температуры тела, регуляцию работы желез внутренней секреции, а также усиление продукции белков острой фазы воспаления гепатоцитами печени. К системным эффектам также можно отнести и стимуляцию гемопоэза в красном костном мозге.

IL-23 относится к провоспалительным цитокинам, принадлежит к семейству IL-12 вместе с IL-12, IL-27, IL-35 и IL-39. IL-23 преимущественно секретируется активированными макрофагами и дендритными клетками, расположенными в тканях, таких как кожа, слизистая оболочка кишечника, суставы и легкие. IL-23 способствует продукции IL-17, IL-22, GM-CSF и TNFα целевыми популяциями клеток-мишеней. Эти цитокины способствуют привлечению в очаг инфекции нейтрофилов и макрофагов, что сопровождается развитием очагов хронического воспаления и может приводить к повреждению тканей. IL-23 играет ключевую роль в поляризации адаптивного иммунного ответа, индуцируя дифференцировку «наивных» клеток T-клеток (Th0) в Т-хелперы 17 типа (Th17). IL-23 выполняет важнейшую защитную функцию при бактериальных и грибковых инфекциях. Одновременно, гиперпродукция этого цитокина связана с развитием хронического воспаления и аутоиммуннных реакций, включая псориаз, анкилозирующий спондилоартрит, воспалительные заболевания кишечника, ревматоидный артрит, синдрома Шегрена, рассеянный склероз и т.д.

IL-6 является «плейотропным» цитокином, проявление биологической активности которого связано с регуляцией процессов дифференцировки, выживаемости, гибели при помощи апоптоза и пролиферации клеток различного происхождения. IL-6 функционирует как аутокринный, паракринный и «гормоноподобный» регулятор разнообразных локальных и системных процессов. Так, к эффектам IL-6 относятся регуляция острофазового ответа (синтез белков острой фазы воспаления клетками печени), дифференцировка «иммунокомпетентных» клеток, участвующих в воспалительном ответе, «поляризация» Th0 в Th17 и фолликулярных Th, переключение классов синтезируемых антител В-клетками, стимуляция миелопоэза, активация остеокластов и ремоделирование костной ткани.

Эффекторные клетки приобретенного иммунитета воспалительных реакций 3 типа

CD4+ Th17 клетки

Th17 играют ведущую роль в развитии антиген-специфического ответа по 3 типу, направленного на защиту от внеклеточных бактерий и грибов и участвуют в развитии многих аутоиммунных заболеваниях, включая рассеянный склероз. Несколько независимых исследований, посвященных анализу роли IL-23 и IL-12 в развитии аутоиммунных патологий и вышедших в 2003 году, послужили основой для выделения Th17 клеток в отдельный тип уже в 2005 году.

Компоненты бактериальной клеточной стенки и клеточной стенки грибов могут активировать АПК для выработки провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6 и IL-23, которые, в свою очередь, направляют «наивные» CD4+ Т-клетки к дифференцировке в сторону Th17. Интересно, что для дифференцировки и «поляризации» Th0 в Th17 было требуется больше молекул-регуляторов, чем для «поляризации» в другие типы хелперов. Цитокины IL-6 и IL-23 активируют STAT3, который необходим для запуска экспрессии главного транскрипционного фактора Th17- поляризующего RORγt. Передача сигналов от TCR тоже может индуцировать экспрессию RORγt опосредованно, через активацию NFAT/NF-κB/AP-1. В свою очередь, RORγt наряду с другими факторами транскрипции (IRF4, BATF и Runx1) способствует активации экспрессии генов, специфичных для Th17 клеток. TGF-β в сочетании с IL-6 и IL-21 участвуют в дифференцировке Th17 клеток в условиях in vitro, хотя в литературе сообщалось о возможности TGF-β-независимого пути дифференцировки Th17 клеток. Th17 секретируют эффекторные цитокины –IL-17A, IL-17F и IL-22, которые индуцируют секрецию матриксных металлопептидаз (MMP), оксида азота (NO), цитокинов и антимикробных пептидов в разных типов иммунных и не иммунных клеток. Действие всех этих факторов направлено на элиминацию внеклеточных патогенов. CXCL8 и G-CSF, продуцируемые Th17 привлекают в участки воспаления нейтрофилы, которые уничтожают патогены при помощи фагоцитоза и продукции широкого спектра микробицидных субстанций. Th17 человека также синтезируют IL-26, который также могут продуцировать и Th1 клетки. Функции этого цитокина изучены слабо, однако известно, что его сывороточная концентрация значительно увеличивается при воспалении кишечника, и в синовиальной жидкости пациентов с ревматоидным артритом.

Ключевые эффекторные цитокины и их функции при реализации воспаления по 3 типу

Основная роль Т-хелперов 17 и ILC3 состоит в регуляции клеточных реакций за счет продукции IL-17 и IL-22.

IL-17 и его биологические эффекты

В настоящее время описано шесть членов семейства IL-17 – IL-17A-IL-17F. Однако наиболее хорошо изученными являются IL-17A и IL-17F, так как их гиперпродукция связана с развитием хронических воспалительных заболеваний. IL-17A и IL-17F связываются как дисульфидно-связанные гомо- или гетеродимеры с рецепторным комплексом, образованным субъединицами IL-17RA и IL-17RC на поверхности многочисленных клеток-мишеней. Так, IL-17RA экспрессируется на многих неиммунных клетках, таких как эндотелиальные клетки, эпителиальные клетки и фибробласты, а также на иммунных клетках, включая нейтрофилы и Т-клетки.

Под действием IL-17 происходит активация тканевых DCs и макрофагов, что сопровождается продукцией провоспалительных медиаторов широкого профиля действий. Еще одной мишенью данного цитокина являются клетки эндотелия сосудов, которые под действием IL-17 также продуцируют широчайший спектр провоспалительных цитокинов и хемокинов, а также повышают экспрессию молекул клеточной адгезии, обеспечивая приток лейкоцитов в очаг воспаления. IL-17 активирует фибробласты соединительной ткани, индуцируя продукцию этими клетками провоспалительных цитокинов и хемокинов, матриксных металлопротеиназ (MMPs, от англ. «matrix metalloproteinases»), способных разрушать основные типы белков внеклеточного матрикса. Отдельно следует упомянуть о местных эффектах IL-17 на слизистых оболочках. IL-17 усиливает продукцию клетками эпителия, фибробластами соединительной ткани и кератиноцитами антимикробных пептидов, цитокинов и хемокинов, привлекающих тучные клетки, нейтрофилы, воспалительные макрофаги Th17 и ILC3. Опосредованная IL-17 продукция IL-6 и G-CSF дополнительно активирует нейтрофилы и другие миелоидные клетки. Также необходимо подчеркнуть, что важнейшими мишенями IL-17 при формировании очагов аутоиммунного воспаления являются хондроциты, остеобласты и остеокласты, которые активируются и продуцируют цитокины и хемокины, способствующие амплификации воспаления.

IL-22 и его биологические эффекты, системные эффекты

IL-22 синтезируется и секретируется в разных типах тканей, а его рецептор экспрессируется на стромальных и эпителиальных клетках. IL-22 принадлежит к семейству цитокинов IL-10, и активные мономеры IL-22 связываются с рецепторным комплексом IL-22 (IL-22R), образованным субъединицами IL-22R1 и IL-10R2. Большая часть функций данного цитокина тесно связана с регуляцией активности клеток, которые входят в состав барьерных тканей. Так, IL-22 способствует регенерации эпителиальных тканей при повреждении, индуцируя пролиферацию и ингибируя апоптоз эпителиальных клеток. IL-22 играет важную роль в стимуляции выживания и пролиферации эпителиальных клеток во время острого повреждения ткани, но чрезмерная продукция IL-22 может привести к гиперпролиферации кератиноцитов, выработке провоспалительных сигналов и последующему привлечению активированных эффекторных клеток из кровотока в воспаленные ткани. Известно, что IL-22 имеет решающее значение для иммунитета против Citrobacter rododentium и вызывает экспрессию генов, регулирующих пролиферацию, заживление ран и апоптоз эпителиальных клеток кишечника, а также стимулирует продукцию ими муцинов и антимикробных пептидов. IL-22 усиливает продукцию антимикробных пептидов и TNFα тканевыми макрофагами.

При воспалительных реакциях, протекающих в кожных покровах, IL-22 оказывает плейотропное действие на кератиноциты, индукцируя пролиферацию, миграцию, ремоделирование тканей, секрецию антимикробных пептидов, цитокинов и хемокинов. Этот цитокин способствует выработке привлекающих нейтрофилы хемокинов и экспрессии металлопротеиназ внеклеточного матрикса, которые необходимы для ремоделирования тканей во время восстановления эпителия.

GM-CSF и его биологические эффекты, нейтрофилы

Несмотря на то, что GM-CSF первоначально был открыт, как ростовой фактор, (от англ. «granulocyte-macrophage colony stimulating factor») этот цитокин играет второстепенную роль в миелопоэзе и становится основным медиатором воспаления тканей. GM-CSF секретируется в виде мономерного цитокина, который связывается с рецептором GM-CSF – гетеродимером, образованным определенной субъединицей α- и β-, общей с рецепторами IL-3 и IL-5. Связывание этого цитокина с рецептором способствует активации Jak2 и последующей активацией сигнальных путей STAT5, фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) и митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). Основными клетками-мишенями для GM-CSF являются дендритные клетки, моноциты, макрофаги, гранулоциты, нейтрофилы и, а также микроглия и астроциты. Он опосредует взаимодействие ILC3 и макрофагов, а также усиливает поляризацию ответа по 3 типу. GM-CSF усиливает воспаление, фагоцитоз и хемотаксис лейкоцитов, а также играет важную роль в повреждении тканей и демиелинизации.

CCL20 и его биологические эффекты

Хемокин CCL20 экспрессируется кератиноцитами и некоторыми другими клетками барьерных тканей. Его продукция повышается под действием TNFα и IL-17A, а также IL-22. Синовиальные клетки также экспрессируют CCL20, и его экспрессия на этих клетках увеличивается под действием TNFα, IL-17A и IL-1β, но подавляется IFNγ или IL-4/IL-13. CCL20 играет ведущую роль в привлечении в очаг повреждения тканей Th17 и дендритных клеток, что способствует амплификации ответа.

Воспаление по 3 типу – эффекторная фаза ответа

Основная роль реакций иммунитета 3 типа состоит в защите от внеклеточных бактерий и грибов. IL-17, главный цитокин при данном типе воспаления, привлекает нейтрофилы и тканевые макрофаги в ткани и стимулирует продукцию этими клетками антимикробных факторов. Одной из важных функций IL-17 является усиление барьерных функций эпителиев за счет продукции слизи и антимикробных пептидов эпителиальными клетками. В экспериментальных моделях инфекции на животных, IL-17-дефицитные мыши были больше восприимчивы к бактериям и грибам, включая Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus и Candida albicans. В настоящее время накоплены многочисленные доказательства защитной активности иммунитета типа 17 против внеклеточных бактерий и грибов. Пациенты с мутациями STAT3 (гипер-IgE синдром) очень чувствительны к стафилококковым и грибковым инфекциям, вследствие нарушения развитие клеток Th17. Дефицит рецептора IL-17 приводит к частым грибковым инфекциям рода Candida. Аутосомно-рецессивная мутация гена, кодирующего адапторную молекулу CARD9, проводящую сигнал от рецептора IL-17 повышает восприимчивость к инфекции грибков рода Candida. У пациентов с хроническим кожно-слизистым кандидозом были описаны различные мутации, стимулирующие функции транскрипционного фактора STAT1, ответственного за развитие IL-17-продуцирующих клеток. При хронических кожно-слизистых кандидозах, разной этиологии у пациентов обнаруживаются нейтрализующие антитела к IL-17. Также известно, что пациенты с мутациями в гене RORC, кодирующим RORγt, страдают хроническим кандидозом, что согласуется с отсутствием у этих пациентов клеток Th17. Реакции адаптивного иммунитета по типу Th17 играют ключевую роль в развитии ряда аутоиммунных заболеваний, среди котрорых ревматодиный артрит, рассеянный склероз, инсулинозависимый сахарный диабет, увеит, псориаз и синдром воспаленного кишечника (болезнь Крона).

Таким образом, при инфекции развивается иммунный ответ к возбудителю, при аллергии развивается иммунный ответ к аллергену, в ходе онкологического процесса формируется иммунный ответ к опухолевым антигенам и, наконец, аутоиммунные заболевания характеризуются развитием иммунного ответа к структурам собственного организма – аутоантигенам. И, как всякая функция, которая может нанести вред организму в случае ее избыточности, иммунные реакции должны находиться под жестким контролем. Этот контроль осуществляется за счет нейроэндокринной регуляции и внутрисистемной регуляции гуморально-клеточными факторами иммунитета.

Оставьте комментарий

вверх

Заказать обратный звонок