Локальное воспаление

Любой повреждающий агент-фактор, который по силе и длительности превосходит адаптационные возможности ткани, может вызвать ответную защитную реакцию организма. Эти факторы принято делить на внешние (экзогенные – микроорганизмы, химические вещества, физические воздействия) и внутренние (эндогенные – появляющиеся в самом организме в результате патологического процесса). Защитная реакция направлена на то, чтобы не допустить распространения патогена, ограничив и уничтожив его на месте проникновения, привлекая факторы всего организма (в отличии от мукозального иммунитета, где реакции обычно ограничиваются «местными» клетками и молекулами). Это достигается, прежде всего, воспалением.

Воспаление представляет собой скоординированный каскад системных иммунных, эндокринных и неврологических реакций, возникающий, в случае, когда повреждающий агент по силе и длительности превосходит барьерные возможности ткани, проявляется в локальных и системных реакциях, направленных на устранение патогена и максимального восстановления зоны повреждения.

Несмотря на многообразие факторов, вызывающих воспалительную реакцию, закономерности ответа на повреждение, которые происходят в тканях, однотипны.Воспаление

Воспаление начинает формироваться с процесса распознавания чужеродных веществ. Чужеродным веществом выступают патогенные микроорганизмы, которые имеют молекулярные структуры, отсутствующие в организме человека. PAMP (Pathogen-associated molecular patterns (образы патогенности) чужеродные структуры патогенов). Это пептидогликаны, ЛПС (липополисахариды), липопротеины, липотейхоевая и тейхоевая кислоты, флагеллин, нуклеиновые кислоты вирусов и бактерий, вирусные белки и др. являющиеся составными частями микроорганизма.

Помимо патогенов иммунная система распознает и нейтрализует молекулярные структуры, связанные с повреждением собственных тканей — DAMP (danger-associated molecular patterns (образы опасности), эндогенные вещества клеток (белки теплового шока, белки S100, фибриллы амилоида-ß, дефенсины, кателицидины, галектины, аннексины, тимозины, цитокины (ИЛ-1α и ИЛ-33), хроматин-связанный белок HMGB1 , мочевая кислота и др.), образуемые при повреждении клеток и клеточном стрессе).

Помимо PAMP и DAMP, которые могут распознаваться разными рецепторами, иммунная система способна распознавать и индивидуально формировать рецепторы (иммуноглобулиновые и/или специальные Т-клеточные рецепторы совместно с молекулами MHC II-класса) к генетически чужеродным молекулярным структурам – антигенам (АГ). Это длительный сложный процесс, зависящий от многих факторов, но способный обеспечить распознавание молекулярной структуры любой природы. Принято выделять экзогенные и эндогенные АГ. Экзогенные АГ инфекционные и паразитарные молекулярные структуры вирусов, риккетсий, бактерий, грибов, одно- и многоклеточных паразитов и неинфекционные чужеродные белки; белоксодержащие соединения; антигены и гаптены в составе пыли, пищевых продуктов, пыльцы растений, ряда лекарственных средств перерабатываемые антигенпредставляющими клетками с презентацией АГ. Подобные реакции могут запускать и собственные структуры организма, распознанные как чужеродные (повреждённые белки и содержащие белок собственные клетки, неклеточные структуры и жидкости организма, при конъюгации с ними гаптенов, в результате мутаций, приводящих к синтезу аномальных белков, при сбоях иммунной системы).

В процессе разрушения клеток выходит большое количество DAMP, которые совместно с PAMP распознаются макрофагами, эпителиальными клетками и кератоцитами с формированием в них инфламмасом (цитозольный мультибелковый олигомер ответственный за активацию воспалительных реакций) с активным синтезом провоспалительных цитокинов и инициации пироптоза.

Врожденный иммунный ответ основан на распознавании чужеродных агентов с помощью специальных патоген-распознающих рецепторов (PRR). По функции все PRR могут быть разделены на сигнальные и эндоцитозные.

Патоген-распознающие рецепторы.
Рис. 12. Патоген-распознающие рецепторы.

Первая группа рецепторов позволяет выявлять патоген-ассоциированные молекулярные структуры – PAMP, отсутствующие в организме человека (пептидогликаны, липополисахариды, липопротеины, липотейхоевая и тейхоевая, кислоты, флагеллин, нуклеиновые кислоты вирусов и бактерий, вирусные белки и др.), и/или молекулярные структуры, связанные с повреждением – DAMP – эндогенные вещества клеток, образуемые при гибели клеток и клеточном стрессе (белки теплового шока, белки S100, фибриллы амилоида-ß, дефенсины, кателицидины, галектины, аннексины, тимозины, цитокины ИЛ-1α и ИЛ-33, хроматин-связанный белок HMGB1, мочевая кислота и др.).

Вторая группа рецепторов — эндоцитозные PRR обеспечивает процессы фагоцитоза и последующую доставку патогена в лизосомы (начало адаптивного иммунного ответа) и активирует эффероцитоз (узнавание и поглощение апоптотических клеток).

Помимо этого, выделяют рецепторы врожденной иммунной системы и рецепторы адаптивного иммунитета. Рецепторы врожденного иммунитета одинаковы у разных людей, ограничены по количеству и разнообразию, напротив рецепторы адаптивного иммунитета генерируемые при сборки имеют большого количество рецепторов используя случайные комбинации генов.

Рецепторы врожденной иммунной системы

Рецепторы врожденной иммунной системы
Рецепторы врожденной иммунной системы

Эпителиальные клетки имеют патоген-распознающие рецепторы, позволяющие выявлять PAMP. Взаимодействие PRR с PAMP и/или DAMP через последовательную активацию адапторных белков, протеинкиназ и транскрипционных факторов, приводит к синтезу и секреции цитокинов (ИЛ-1, -2, -6, -8, -12, ФНО-α, ИФН-γ, ГМ-КСФ). За счет этого происходит активации самих клеток, несущих PRR, значительно усиливается их защитный потенциал (активируется продукция противомикробных пептидов и комплемента, усиливается фагоцитоз, переваривающая активность, продукция активных форм кислорода).

Упрощенная схема активация эпителиальных клеток.
Упрощенная схема активация эпителиальных клеток.

Эпителиальные клетки в основном имеют сигнальные PRR. Однако от их способности синтезировать защитные пептиды, обеспечить доступ лейкоцитов к тканям зависит исход развития заболевания.

Подобные PRR экспрессируются и на других клетках, находящихся в тканях и, прежде всего, на тканевых гранулоцитах (тучные клетки, базофилы, эозинофилы), системе мононуклеарных фагоцитов (моноциты, макрофаги и дендритные клетки), группе «тканевых» лимфоцитов и других неиммунных клеток (эндотелиальные клетки, фибробласты и др.). Именно активный синтез цитокинов привлекает периферические нейтрофилы, эозинофилы, базофилы и тучные клетки к субэпителиальным областям кишечника и ускоряет активацию и дифференцировку местных лимфоцитов.

Системные эффекты стимуляции
Системные эффекты стимуляции

Процесс взаимодействия между патогенными молекулами и иммунной системой происходит по рецепторному типу. В качестве лиганда выступает молекулярные вещества (PAMP, DAMP, АГ), который образует комплекс с клеточным рецептором, отвечающим за обнаружение такого лиганда.

После чего в клетке происходят серия биохимических реакций, инициируемых стимулом (первый мессенджер), передаваемым внутрь клетки через вторичные мессенджеры, которые усиливают сигнал и направляют его эффекторным молекулам, заставляя клетку реагировать на первоначальный стимул в виде биохимических, физиологических или фармакологических эффектов.

Передача сигнала.
Передача сигнала.

Происходит активация большого количества клеток с формированием сосудистой и клеточной реакции. На повреждение отвечают все элементы ткани: микроциркуляторные единицы (артериолы, капилляры, венулы), соединительная ткань, тучные и нервные клетки. Формируется воспаление.

Сосудистая реакция начинается со спазма сосудов – кратковременной реакции, которая переходит в фазу артериальной гиперемии (более длительная). Гиперемия – это усиленное кровенаполнение ткани за счет увеличенного притока крови: возрастает скорость кровотока, повышается давление в сосудах и интенсивность обмена веществ в капиллярах. Отсюда внешние признаки воспаления на этой фазе – покраснение, местный жар (повышение температуры), боль, вызванная действием медиаторов. Уже на этой стадии начинается процесс экссудации.

Под действием медиаторов происходит выход жидкой части плазмы за пределы сосуда — экссудация. Экссудат содержит большое количество белка в связи с нарушением проницаемости сосуда. Он сдавливает венулы и происходит смена артериальной гиперемии на венозную. Чем больше экссудата, тем более выражены явления венозного застоя. Венозная гиперемия постепенно переходит в венозный стаз. Именно в этой фазе происходят значительные изменения поврежденной ткани – так называемые явления вторичного повреждения. Любой венозный застой сопровождается гипоксией: переход на анаэробный процесс окисления – гликолиз, возникновение ацидоза за счет недоокисленных продуктов, т.е. те изменения, которые характерны для первичного повреждения. Накопление кислых продуктов в фазу венозного застоя достигает колоссальных количеств. Наблюдается резко выраженный ацидоз (сдвиг рН до 6,0 – 5,8), а такой сдвиг рН уже непереносим клетками, и они погибают. В центре очага воспаления возникает некроз. При незначительном повышении концентрации водородных ионов (на периферии очага воспаления), нелетальных повреждений клеток незначительный сдвиг рН стимулирует разрастание грануляционной ткани – образуется грануляционный вал на периферии, здоровая ткань отграничивается от поврежденной. Она богата фиксированными макрофагами, способна поглощать поврежденные клетки, токсины, очищая очаг.

Вторичное повреждение также проявляется гиперосмией и гиперонкией. Развитие гиперосмии определяется усиленным катаболизмом и распадом тканей. Распад белковых частиц, жиров, углеводов, выброс калия из клеток с усилением диссоциации солей создают высокую осмотическую концентрацию – гиперосмию. Гиперонкия – увеличение концентрации белков за счет распада ткани, экссудации плазменных белков из сосудов с нарушенной проницаемостью. Эти явления создают порочный круг, усиливая процесс экссудации. Белки как бы притягивают воду, а гиперосмия является повреждающим фактором, который повышает проницаемость стенки сосуда.

При экссудации изменяются биологические свойства крови – увеличивается ее вязкость, кровоток замедляется, усиливаются процессы тромбообразования, наблюдается краевое стояние лейкоцитов, которые выстраиваются вдоль сосудистой стенки, а затем наблюдается их миграция в очаг воспаления. Изменение спектра плазменных белков (выход альбумина, повышение концентрации γ-глобулинов, простагландинов и других медиаторов) влияет на состав мембран, повышает ригидность, преобразует поверхностное натяжение мембран эритроцитов, что усиливает их способность к агрегации (причина ускореного СОЭ).

Тромбоциты тоже приобретают способность к агрегации, но в отличие от эритроцитов этот процесс идет на поверхности сосудистой стенки, в месте ее повреждения. При воспалении происходит ее повреждение, количество простациклина, который предотвращает адгезию и агрегацию тромбоцитов, уменьшается, начинаются процессы адгезии и агглютинации тромбоцитов. Из тромбоцитов выделяются тромбоксаны – мощные стимуляторы процессов адгезии и агрегации. В нормальных условиях простациклин-тромбоксановая система уравновешена. При воспалении происходит активация фактора Хагемана, уменьшение содержания гепарина, что ведет к коагуляции и множественным процессам тромбообразования в очаге воспаления.

Экссудация способствует отграничению очага воспаления, препятствует оттоку токсинов, микробов, распавшихся тканей. В составе экссудата в поврежденную ткань выходят биологические активные вещества, медиаторы, которые способны нейтрализовать токсины, защитные белки, АТ, лейкоциты.

За счет увеличения проницаемости сосудистой стенки происходит проникновение не только белков, но и клеток – клеточная миграция. При этом различные популяции мигрирующих клеток появляются в очаге воспаления в определенном порядке. Первыми, как правило, прибывают нейтрофилы (через 1,5-2 часа). В течение первых суток их популяция преобладает среди пула клеток воспалительного экссудата.

На вторые сутки в очаг начинают поступать мононуклеарные фагоциты и лимфоциты. Позже других мигрируют цитотоксические Т-клетки и В-лимфоциты. Следует отметить, что, как и многие другие процессы при воспалении, миграцию не всегда удается трактовать однозначно. Она изменчива и зависит от целого ряда факторов как эндотелиального, так и лейкоцитарного происхождения. Миграция зависит и от анатомической области, где протекает воспаление, и от присутствия хемотаксических молекул, и от наличия различных цитокинов в тканях (прежде всего хемокинов), и от характера активации мигрирующих клеток (наличие на их поверхности рецепторов) и т.д. В процессах миграции можно выделить несколько основных этапов (рис. 59).

Адгезия лейкоцитов на эндотелии сосудов, осуществляемая за счет молекул межклеточной адгезии (связанные с плазматической мембраной белки, обеспечивающие механическое взаимодействие клеток друг с другом). Выделяют: интегрины — молекулы, функционирующие как клеточно-субстратные, так и межклеточные адгезивные рецепторы; адгезивные рецепторы суперсемейства иммуноглобулинов (ICAM), которые участвуют в межклеточной адгезии, заживлении ран и иммунном ответе; селектины (-L, -Р и -Е) — обеспечивает адгезию лейкоцитов к эндотелиальным клеткам; адрессины – находятся на мембране эндотелиоцитов — лиганды для селектинов, с которыми обеспечивают

адгезию клеток к стенке сосуда, и дальнейшего проникновения в очаг поражения; кадгерины — кальцийзависимые гомофильные межклеточные адгезивные белки; хоминговые рецепторы — молекулы, обеспечивающие попадание лимфоцитов в специфическую лимфоидную ткань.

Клеточная миграция
Рис. 59. Клеточная миграция

Трансэндотелиальная миграция лейкоцитов, осуществляемая под действием медиаторов воспаления, взаимодействия интегринов и молекул адгезии, клетки преодолевают эндотелиальный слой за счет повышенной сосудистой проницаемости и тока жидкости из сосуда в ткань, а базальные мембраны за счет лизосомальных протеиназ, растворяющие ее, и катионных белков, изменяющие ее коллоидное состояние.

Хемотаксис – направленная миграция в межклеточном пространстве за счет градиента концентрации хемотаксических веществ в очаге воспаления (продукты протеолиза тканей) и разностью потенциалов между отрицательно заряженным лейкоцитом и положительным зарядом ткани.

В процессе развития воспаления клетки участники синтезируют и секретируют большое количество цитокинов, обладающих как про- так и противовоспалительным действием.

Именно от их баланса зависит исход развития патологического процесса как в ранний, так и в отсроченный период (рис 60), и, в конечном итоге, уровень системного воспалительного ответа (СВО).

В последнее десятилетие достигнуты значительные успехи в понимании патофизиологических изменений в организме во время критических состояний. Продолжает формироваться представление о СВО, уточняются и дополняются критерии его оценки, изучаются особенности течения этого процесса при различных состояниях и заболеваниях.

Рис. 60. Биологическое эффекты цитокинов при патологических процессах.
Рис. 60. Биологическое эффекты цитокинов при патологических процессах.

В настоящее время не вызывает большого сомнения сам факт развития системного воспаления неинфекционной природы после множественных травм, больших полостных хирургических операций, в том числе выполненных в условиях искусственного кровообращения, инсультов и т.д. Однако отношение к этому процессу неоднозначное. С одной стороны, системный воспалительный ответ – это реакция организма на воздействие высокой силы (как правило, местное, но с дистантными эффектами) и в таком случае эту реакцию можно считать нормальной, физиологичной. С другой стороны, в ряде случаев СВО рассматривается как патологическая реакция в случаях, когда организм не может локализовать местное повреждение, что приводит к генерализации процесса, повреждении внутренних органов, развитию полиорганной недостаточности.

Оставьте комментарий

вверх

Заказать обратный звонок