Презентация эндогенных антигенов в составе MHC I запускает развитие противоопухолевого и противовирусного иммунного ответа.

Презентация антигенов, локализованных в цитоплазме клеток в составе МНС I класса индуцирует развитие противовирусного и противоопухолевого иммунного ответа. Этот процесс протекает постоянно во всех ядросодержащих клетках организма (кроме клеток трофобласта); ключевую роль в распознавание клеток, несущих в своей цитоплазме «чужие» (инфицированные вирусами или некоторыми бактериями, живущими в цитоплазме без мембранной упаковки) или собственные «измененные» (переродившиеся опухолевые клетки) антигены играют цитотоксические Т-лимфоциты с фенотипом CD3+CD8+. Именно благодаря молекуле CD8 (которая способна к специфическому взаимодействию с МНС I), эти клетки получают подтверждающие сигналы о том, что они распознали антигены, локализованные в цитозоле, и могут запустить процессы, связанные с индукцией апоптоза в этой клетке. Презентация антигенов через молекулы МНС I класса традиционно разбивается на несколько стадий (рис.67):

1. Синтез белков в цитоплазме клетки на свободных рибосомах;
2. Ограниченный протеолиз белков (обычно около 30%, а при активации клеток – до 70% от общего объема вновь синтезированных белков) в специальной белковой «мясорубке» – протеасоме (ее активность также зависит от провоспалительных сигналов извне клетки);
3. Все полученные фрагменты белков (их уже можно называть антигенами) специфическим образом маркируются и переносятся при помощи специализированных белков-транспортеров семейства ТАР из цитозоля в полость ЭПС;
4. Загрузка пептида на МНС I
5. Перемещение комплекса «МНС I–пептид» на наружную мембрану клетки для распознавания цитотоксическими Т-клетками.

(адаптировано из Cellular and Molecular Immunology by Drs. Abul K. Abbas, Andrew H. H. Lichtman, and Shiv Pillai 9th edition, 2017).

Многие патогены используют стратегии избегания или снижения эффективности иммунного ответа за счет нарушения презентация антигенов в состтаве МНС I. Так, способностью к снижению ферментативной активности протеосомы обладают белки вирусов EBV и CMV, что снижает эффективность процессинга вирусных белков. Некоторые белки HSV способны блокировать работу белков-транспортеров семейства ТАР, что снижает эффективность доставки процессированных антигенов в ЭПС. Аденовирусы и CMV подавляют синтез молекул МНС I в инфицированной клетке и/или нарушают их транспорт в ЭПС. Более того, CMV способствует удалению МНС I из ЭПС, тогда как CMV мыши может вызывать еще и продукцию собственных МНСI-подобных молекул вируса, способных связываться с ингибиторными рецепторами на поверхности НК-клеток и подавлять их активность.

Презентация экзогенных антигенов в составе МНС II класса необходима для запуска всех типов адаптивного иммунного ответа.

Презентация экзогенных антигенов в составе МНС II класса необходимое условие развития специфического иммунного ответа против всех типов патогенов. Презентацию антигена осуществляют профессиональные АПК, а также некоторые другие активированные клетки (эндотелиальные, эпителиальные и др.), поглотившие при помощи различных типов эндоцитоза «чужие» (бактериальные, грибковые, вирусные и т.д.) антигены. Ключевую роль в распознавании антигенов в составе МНС II класса играют Т-хелперы с фенотипом CD3+CD4+. Именно благодаря экспрессии молекулы CD4 (которая способна к специфическому взаимодействию с МНС II), эти клетки получают подтверждающие сигналы о том, что они распознали экзогенные (захваченные из межклеточного пространства) антигены. Распознавание антигенов Т-хелперами запускает продукцию этими клетками цитокинов, которые способны активировать различные типы эффекторных клеток, что определяет дальнейшую стратегию борьбы с патогеном или тип адаптивного иммунного ответа. В процессе презентации антигенов в составе молекул МНС II класса традиционно выделяют несколько стадий (рис.68).

Следует отметить, что подобно вирусам, блокирующим презентацию антигенов в составе МНС I класса, многие внеклеточно-паразитирующие патогены – в первую очередь, бактерии и грибы – используют различные стратегии избегания или снижения эффективности презентации своих антигенов за счет нарушения данного процесса презентации в составе МНС II класса. Например, многие бактерии нарушают процессы созревания фаголизосом, что позволяет им избежать не только собственной гибели, но и процессинга собственных антигенов. Некоторые виды Mycobacterium и Ehrlichia блокируют созревание фагосом в самом начале, тогда как сальмонеллы позволяет фагосомам немного большее созревание, а, например, Coxiella высвобождается в цитоплазму уже из зрелой фаголизосомы. На аналогичной стадии фаголизосомы способны покидать некоторые виды Listeria и Rickettsia.

Итак, патогены применяют весьма эффективные стратегии избегания презентации собственных антигенов. Именно поэтому были разработаны многочисленные фармакологические подходы, целью которых являлось повышение эффективности распознавания антигенов клетками иммунной системы.

1. Эндоцитоз внеклеточного антигена АПК;
2. Ограниченный протеолиз поглощенного антигена в фаголизосоме/эндосоме;
3. Синтез молекул МНС II в ЭПС с последующим их транспортом в эндосому, содержащую процессированные антигены (сайт для связывания с антигеном на МНС II закрыт специальным белком-заглушкой, что позволяет предотвратить загрузку внутриклеточных антигенов, которые находятся в полости ЭПС);
4. Удаление белка-заглушки с МНС II и загрузка антигена на МНС II;
5. Транспорт образовавшегося комплекса «МНС II–антиген» на поверхность клетки для распознавания Т-хелперами.

(адаптирована из Cellular and Molecular Immunology by Drs. Abul K. Abbas, Andrew H. H. Lichtman, and Shiv Pillai 9th edition, 2017).

В онкологии применяются различные химиотерапевтические препараты (например, цисплатин или гемцитабин), одним из эффектов которых является увеличение экспрессии молекул МНС I класса на всех клетках организма, в том числе опухолевых, На разных стадиях клинических испытаний находятся препараты на основе ингибиторов тирозинкиназ, способные усиливать экспрессию молекул МНС I и II классов, а также оказывать влияние на плотность экспрессии ко-стимулирующих молекул CD86 и CD40. Препараты, содержащие интерфероны I и II типов, также оказывают стимулирующее действие как на соматические клетки (за счет усиления экспрессии МНСI и белков семейства ТАР), так и (в случае IFNγ)  на профессиональные АПК (за счет усиления экспрессии МНС II и ко-стимулирующих молекул). Столь же эффективны различные препараты, содержащие в своем составе агонисты TOLL-подобных рецепторов. Например, такой агонист TLR 2/4 как БЦЖ способен повышать на АПК экспрессию МНС-II, ко-стимулирующих CD80/CD86 и адгезионных ICAM молекул.

Молекулярные механизмы активации Т-лимфоцитов при распознавании антигеных пептидов, презентированных на поверхности АПК в составе МНС-I и МНС-II класса.