Эффекторные иммунные реакции, опосредованные клетками 1 типа

Иммунные реакции, опосредованные клетками 1 типа, наиболее эффективны в отношении внутриклеточно-паразитирующих микроорганизмов, а также опухолевых клеток. Этот тип иммунных реакций также опосредует отторжение трансплантата и лежит в основе развития некоторых аутоиммунных процессов.

Реакций 1 типа регулируют ILC1 и CD4+ Th1, экспрессирующие T-bet+IFNγ. В инициации реакций адаптивного иммунитета задействованы, главным образом плазмацитоидные дендритные клетки (pDCs) и классические дендритные клетки 1 (сDCs1). Цитокины, регулирующие инициацию и реализацию реакций 1 типа, – это IL-12, -18, -15, IFN I типа, TNFα и др. Ключевые клетки-эффекторы при данном типе иммунного ответа, которые непосредственно уничтожают патоген — лимфоциты с цитотоксическими свойствами, а именно NK- и CD8+Т-клетки, а также тканевые макрофаги. Традиционно выделяют 3 главные задачи или функции, которые реализуются при развитии воспаления 1 типа:

— элиминация зараженной (вирусами) клетки (NK).
— элиминация патогена в фаголизосомах (М1-макрофаги).
— придание незараженным клеткам антивирусного статуса (IFN I и III типа).

Клетки, принимающие участие в индукции воспаления по 1 типу.

Дендритные клетки

В рамках воспаления по 1 типу pDC, с фенотипом CD123+CD11c−, играют ведущую роль за счет продукции интерферонов I и III типов и IL-12, необходимого для «поляризации» Th1 и активации ILC1 (рис.81). Важно отметить, что pDCs несут на своей поверхности молекулы II класса гистосовместимости (МНС-II) и ко-стимулирующие молекулы CD40, CD80 и CD86, необходимые для представления антигена CD4+ T-лимфоцитам. Однако антиген-презентирующая функция pDCs не так эффективна, как у классических ДК (cDCs).

Схематическое изображение развития воспаления по 1 типу
Рис. 81 Схематическое изображение развития воспаления по 1 типу

Экспрессия молекул главного комплекса гистосовместимости I и II класса (MHC I и MHC II) вместе с ко-стимулирующими молекулами (CD80, CD86 и CD40) позволяют pDCs осуществлять презентацию антигенов как CD8+ T-лимфоцитам, так и CD4+ T-хелперам. Тогда как секреция IFN I типа и IL-12 pDCs способна стимулировать пролиферацию, дифференцировку и созревание эффекторных CD8+ T-лимфоцитов, а также дифференцировку и «поляризацию» «наивных» CD4+ T клеток в сторону Th1. Более того, популяция pDCs – это один из основных источников интерферонов I типа (α, β) на ранних этапах развития иммунного ответа. Эти клетки за счет экспрессии TLR-7 и TLR-9 в эндосомах способны распознавать вирусные нуклеиновые кислоты – одноцепочечную РНК (ssRNA) и CpG последовательности в составе ДНК. Особого внимания заслуживает тот факт, что активированные через TLRs pDCs вырабатывают в 100–1000 раз больше IFN I типа, чем обычные соматические клетки организма, что и определяют важнейшую роль этих клеток в формировании сигналов, необходимых для инициации противовирусного ответа.

ILC 1 типа

ILC 1 не могут самостоятельно распознавать патогенные паттерны. Эти клетки активируются под влиянием цитокинов микроокружения, которые генерируют DCs и другие тканерезидентные клетки. В ответ на стимуляцию IL-12 и IL-18 ILC1 способны продуцировать IFNγ, TNF, GM-CSF и даже IL-2. Это, а также, экспрессия соответствующих транскрипционного фактора Tbet, позволяет считать эти клетки аналогами Th1 лимфоцитов системы приобретенного иммунитета. Наиболее известными и хорошо изученными представителями ILC 1 являются NK-клетки. В отличие от ILC1 NK-клетки, кроме T-bet+, дополнительно экспрессируют транскрипционный фактор Eomes. Фенотипически ILC1 можно описать как Lin−CD127+ лимфоциты.

Цитокины, принимающие участие в индукции воспаления по 1 типу

IL-12 и его биологические эффекты:

Основным источником цитокина являются моноциты/макрофаги и дендритные клетки, которые были активированы патогеном через паттерн-распознающие рецепторы различных типов. В некоторых случаях В-клетки, которые в данном случае могут рассматриваться как профессиональные АПК, тоже могут продуцировать IL-12. Основной функцией IL-12 является стимуляция продукции IFNγ NK-клетками и T-лимфоцитами. Индуцированная под влиянием IL-12 продукция IFNγ усиливает высвобождение провоспалительного цитокина IL-18 и повышает экспрессию рецептора для IL-18, что способствуют амплификации ответа. IL-12 совместно с IL-18 усиливает продукцию IFNγ и самого IL-12, а также стимулирует миграцию клеток Лангерганса в периферические лимфоидные органы, что способствует усилению развития воспаления за счет повышения эффективности презентации антигенов в лимфоидной ткани и активации реакций адаптивного иммунитета. Ключевой функцией IL-12 является поляризация наивных Th0 в сторону Th1, а также подавление поляризации в сторону Th2. Это способствует усилению воспаления по 1 типу, потому что цитокины 1 и второго типов воспаления способны реципрокно подавлять активность друг друга. Непосредственно в очаге воспаления IL-12 усиливает цитолитическую активность эффекторных клеток – NK-клеток и антиген-специфических CD8+ T-лимфоцитов;

IL-18 и его биологические эффекты:

IL-18 относится к семейству IL-1, и, подобно некоторым членам этой группы провоспалительных цитокинов, синтезируется в виде неактивного предшественника. Для превращения IL-18 в активную форму с молекулярной массой 18 кДа необходим внутриклеточный процессинг, который осуществляет каспаза-1. Такой механизм позволяет клеткам накапливать IL-18 в неактивной форме и быстро секретировать для выполнения своих биологических функций только при наличии специфического стимула. Так, проформа IL-18 конститутивно экспрессируется в эндотелиальных клетках, а также клетках барьерных тканей – кератиноцитах и эпителиальных клетках кишечника по всему желудочно-кишечному тракту, тканевых макрофагах и дендритных клетках, то есть в местах, наиболее вероятного проникновения патогена. Более того, в очаге воспаления, предшественник IL-18 высвобождается из умирающих клеток и процессируется внеклеточно под действием протеаз нейтрофилов (например, протеиназы-3), что позволяет за короткое время достигать весьма высоких локальных концентраций данного цитокина. Такой же механизм синтеза и секреции характерен для некоторых других членов цитокинового семейства — IL-1 и IL-33.

IL-18 проявляет основные свойства провоспалительных цитокинов, способствуя увеличению экспрессии молекул клеточной адгезии, синтезу оксида азота и продукции других провоспалительных цитокинов и хемокинов. Синергично с IL-12, IL-18 вызывает поляризацию Th0 в Th1, что способствует амплификации воспаления по 1 типу. Это связано с тем, что IL-18 способен стимулировать продукцию IFNγ либо совместно с IL-12, либо с IL-15. Самостоятельным действием на продукцию IFNγ IL-18 не обладает. Кроме того, IL-12 и/или IL-15 увеличивают экспрессию β-цепи рецептора для IL-18 по принципу обратной положительной связи. Еще одной важной особенностью IL-18 как иммунорегуляторного цитокина является его способность стимулировать продукцию IFNγ NK-клетками. IL-18 также напрямую повышает перфорин- и FasL-зависимую цитотоксичность NK-клеток и CD8+ T-лимфоцитов, что особенно важно при защите от внутриклеточных патогенов. Макрофаги, активированные или «праймированные» M-CSF, экспрессируют мембранную форму IL-18, которая подвергается ферментативному отщеплению в очаге воспаления. Под действием IL-18 и IL-12 тканевые макрофаги могут усиливать продукцию IFNγ. Таким образом, IL-18 играет важнейшую роль в активации различных эффекторных клеток, вовлеченных в воспалительные реакции 1 типа. 

Эффекторные клетки приобретенного иммунитета воспалительных реакций 1 типа

CD4+ Th1 клетки

В ходе развития адаптивного иммунного ответа, после активации TCR в определенном цитокиновом микроокружении «наивные» CD4+ T-клетки могут дифференцироваться или «поляризоваться» в Th1-клетки. Решающую роль в поляризации Th0 в Th1-клетки играет IL-12, который могут секретировать АПК в ответ на распознавание определенных PAMPs. IL-12 активирует фактор транскрипции STAT4. В тоже время IFNγ, продуцируемый NK-клетками, активирует другой фактор транскрипции, STAT1. Одновременная активация экспрессии в Th0 лимфоцитах транскрипционных факторов STAT1 и STAT4 способна индуцировать экспрессию главного Th1-поляризующего фактора T-bet. T-bet, совместно с другими транскрипционными факторами (Hlx, Runx3, Ets-1 и Bhlhe40), запускает экспрессию гена, кодирующего IFNγ. T-bet, самостоятельно или в сочетании с Runx3 ингибирует экспрессию транскрипционных факторов GATA3 и RORγt, которые контролируют поляризацию Th0 в другие типы Th (Th2 и Th17). Недавно было установлено, что IL-23 и IL-27 также, обладают способность «поляризовать» Th0 в Th1. К поляризации в Th1 способны не только «наивные» CD4+ Т-лимфоцитов. Благодаря значительной «пластичности» поляризованных хелперов, Th1 могут брать свое начало от других Т-хелперных субпопуляций, включая Th17, Treg и Tfh-клетки. Th1 экспрессируют характерный набор хемокиновых рецепторов, которые регулируют их миграцию в очаг воспаления. Основными хемокиновыми рецепторами Th1 клеток являются CXCR3 и CCR5, что определяет способность этих клеток мигрировать по градиенту концентрации хемокинов CXCL9, CXCL10 и CXCL11 – лигандов CXCR3 и градиенту концентрации CCL3, CCL4 и CCL5 — лигандов CCR5. Под действием IFNγ кератиноциты и эпителиальные клетки продуцируют CXCL9, CXCL10 и CXCL11, что способствует дополнительному привлечению Th1 клеток в очаг проникновения патогена и усилению воспаления по 1 типу.

CD8+ Т-лимфоциты

Основной функцией CD8+ Т-лимфоцитов является уничтожение зараженных или опухолевых клеток-мишеней. Эти клетки реализуют свой эффекторный потенциал при помощи трех основных механизмов. Первый механизм основан на продукции эффекторных цитокинов IFNγ и TNF при распознавании клеток-мишеней через Т-клеточный рецептор. Вторым механизмом является «контактный цитолиз», основанный на высвобождении из гранул перфорина и гранзимов, как это было описано ранее для НК-клеток. И, наконец, третий способ уничтожения клеток-мишеней – это запуск апоптоза за счет активации на их поверхности рецепторов, принадлежащих к семейству TNF-подобных белков (классическим примером является взаимодействие Fas/FasL). Подобно дифференцировке CD4+ Th1, IFNγ и IL-12 способствуют дифференцировке и созреванию цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов. Транскрипционный фактор T-bet активирует в цитотоксических Т-клетках для продукции IFNγ, а также является крайне необходимым для проявления их цитолитического потенциала. Более того, CD8+ Т-лимфоциты (в первую очередь, Tc1) экспрессируют на своей поверхности хемокиновые рецепторы CCR5 и CXCR3, свойственные и для Th1, что позволяет этим двум популяциям Т-клеток направленно мигрировать в один и тот же очаг воспаления, локализованный в периферических тканях.

Ключевые эффекторные цитокины и их функции при реализации воспаления по 1 типу

Биологические эффекты IFNγ:

IFNγ является ключевым цитокином, вызывающим активацию макрофагов. После стимуляции под влиянием IFNγ, а также при получении сигнала от CD40L происходит активация макрофагов, что выражается в усилении его микробицидных свойств продукции активных форм кислорода и азота, повышении эффективности фагоцитоза, секреции провоспалительных цитокинов и хемокинов, а также поляризация этих клеток в сторону М1. Более того, под действием IFNγ повышается эффективность презентации антигенов через МНС II и продукция IL-12, что способствует усилению клеточного ответа как в воспаленной ткани, так и в периферических лимфоидных органах. В лимфоидной ткани IFNγ способствует «поляризации» «наивных» Th0 в сторону Th1, подавляя Th2 и Th17 программы дифференцировки. IFNγ, продуцируемый клетками Th1, важен для разрушения плотных контактов между кератиноцитами, что улучшает условия миграции лейкоцитов в очаг воспаления в коже, где эпителий образуют достаточно прочный барьер на пути мигрирующих лейкоцитов. IFNγ по крайней мере у мышей, играет важную роль в развитии гуморального ответа, способствуя переключению класса синтезируемых В-лимфоцитами антител с IgM на некоторые изотипы IgG, подавляя синтез и секрецию IgE.

Биологические эффекты TNFα:

TNFα синтезируется иммунными клетками, в первую очередь — моноцитами и макрофагами, а также некоторыми другими типами клеток. Первоначально он синтезируется как молекула с молекулярной массой 26 кДа, ассоциированная с клеточной поверхностью и заякоренная N-концевым гидрофобным доменом. Эта мембраносвязанная форма TNFα обладает сходными с растворимой молекулой биологической активностью. Специфический белок матричной металлопротеиназы, называемый TNF-превращающим ферментом, расщепляет форму 26 кДа до растворимой формы 17 кДа, которая, благодаря самосборке, формирует гомотример, что является важной особенностью для связывания и активации рецепторов для TNF. Практически все ядерные клетки экспрессируют рецепторы TNF (хотя их распределение зависит от типа клетки).

Защитные функции TNFα связаны с его ключевой ролью в иммунном ответе, а также в уничтожении определенных опухолей. TNFα является важнейшим белком острой фазы воспаления, который инициирует каскад цитокинов, увеличивает проницаемость сосудов, и, тем самым, рекрутирует моноциты и нейтрофилы в очаг инфекции из кровотока. Биологические и метаболические эффекты TNFα in vivo зависят от количества и скорости, с которой TNFα продуцируется в ответ на специфический стимул. Высокие уровни TNFα приводят к системным реакциям с повреждением тканей. TNFα способствует развитию лихорадки, высвобождению белков в острой фазы, активации эндотелия, повышению проницаемости сосудов, диссеминированному внутрисосудистому свертыванию. Эти процессы лежат в основе развития респираторного дистресс-синдрома у взрослых, желудочно-кишечного некроза, острого некроза почечных канальцев, кровоизлияния в надпочечники. Под действием TNFα развивается гепатоспленомегалия, субэндокардиальное воспаление, увеличивается скорость метастазирования опухолей. TNFα индуцирует выброс катаболических гормонов гипоталамуса, усиливает катаболизм белков, липолиз, развитие инсулинорезистентность и анорексии. Считается, что эти реакции направлены на снижение потребления глюкозы клетками тканей и обеспечение необходимыми нутриентами клеток иммунной системы.

Воспаление по 1 типу – эффекторная фаза ответа

Важнейшая физиологическая роль иммунного ответа 1 типа – это защита от внутриклеточных патогенов, к числу которых относится Mycobacterium tuberculosis, Leishmania major, Toxoplasma gondii. Многие внутриклеточные патогены могут выживать и размножаться внутри тканевых макрофагов периферических тканей, а также некоторых других клетках организма хозяина. Тканевые макрофаги являются важными эффекторными клетками врожденного иммунитета, способными поглощать и убивать многие бактериальных патогены. Поэтому многие внутриклеточно-паразитирующие бактерии выработали разнообразные механизмы, которые позволяют им выживать в фаголизосомах и цитоплазме клеток. Активированные в ходе реакций врожденного иммунитета ILC1 и Th1 клетки, а также и CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты, секретируют IFNγ и TNF. Эти цитокины повышают эффекторные функции НК-клеток врожденного иммунитета, направленные на уничтожение вирус-инфицированных и собственных перерожденных клеток. Как показали недавние исследования ILC1, являются основными продуцентами IFNγ и других цитокинов во время заражения Toxoplasma gondii, однако вклад отдельных ILC1 защиту от других внутриклеточных патогенных инфекций требует дальнейшего изучения. IFNγ и TNF значительно усиливают микробицидную активность макрофагов. Под действием IFNγ тканевые макрофаги приобретают «провоспалительный» М1 фенотип, наращивают активностть лизосомальных протеолитических ферментов, продукцию микробицидных субстанций АФК и NO.

Во время внутриклеточной персистенции патогена некоторая часть микробных белков из фагосом и цитоплазмы процессируются и презентируются в составе молекул МНС I класса. Презентированные антигены могут быть распознаны CD8+ цитотоксическими Т-лимфоцитами и служат сигналом того. CD8+ Т-лимфоциты крайне важны для защиты от вирусов, так как за счет продукции IFNγ и TNFα и своего цитолитического потенциала они способны эффективно уничтожать вирус-инфицированные и собственные перерожденные клетки.

С другой стороны, чрезмерный воспалительный ответ 1 типа с вовлечением Th1 реакций адаптивного иммунитета может лежать в основе патогена некоторых заболеваний неифекционной природы. К их числу можно отнести аутоиммунные органоспецифические патологии – ревматоидный артрит, рассеянный склероз, тиреоидит Хашимото, инсулинозависимый сахарный диабет, аутоиммунный гастрит и другие хронические воспалительные заболевания.

Оставьте комментарий

МНЕНИЕ ИММУНОЛОГА

Добрый день, уважаемый коллега! Отправьте данные по пациенту и бесплатно получите консультацию клинического иммунолога с нашего сайта. Юридически данное заключение можно рассматривать как телемедицинскую консультацию.