Т—лимфоциты, реализующие основные функции специфического иммунного ответа, сегодня считаются главными клетками в системе иммунологического надзора (рис. 3). Это система клеток с различным функциональным предназначением. Уже в костном мозге предшественники лимфоцитов разделяются на две крупные ветви. Одна из них переселяется в другой центральный орган лимфоидной системы — тимус.
Эта ветвь лимфоцитов получила название тимусзависимые, или Т-лимфоциты. К Т-лимфоцитам относят клетки, основной характеристикой которых является способ распознавания АГ. Они распознают пептидные фрагменты чужеродных белков, встроенные в аутологичные молекулы главного комплекса гистосовместимости (MHC — major his-tocompatibility complex). Этот молекулярный комплекс им «поставляют» антигенпрезенти-рующие клетки (АПК). Распознавание осуществляется с помощью клоноспецифического рецептора неиммуноглобулиновой природы, экспрессируемого на поверхности Т-клеток. Таким образом, Т-клетки распознают не «чужое», как в частности, В-клетки, а «измененное свое», причем антигенный пептид узнается «в контексте» с аутологичной молекулой MHC. В результате акта распознавания Т-клетки активируются и дифференцируются в эффекторные и регуляторные клетки.
К эффекторным клеткам относят Т-лимфоциты, экспрессирующие на своей поверхности рецептор CD8. Такие клетки определяются как цитотоксические Т-лимфоциты. После вовлечения их в иммунный ответ и распознавания специфического АГ в клетках начинается синтез de novo определенных веществ, которые называются цитотоксинами. В виде функционально неактивных молекул-предшественников цитотоксины накапливаются в гранулах цитотоксических Т-лимфоцитов и представляют собой как минимум два типа:
- Перфорины, высвобождаясь из гранул в присутствии Ca2+, в течение нескольких секунд полимеризуются в мембране клетки-мишени. В результате образуется пора диаметром 16 нм.
- Гранзимы — сериновые протеиназы, проникающие в клетку-мишень через перфориновые поры и активирующие процесс апоптоза.
Таким образом, апоптоз является одним из основных механизмов элиминации антиген-модифицированных клеток. Но если в результате каких-либо дефектов в клетке-мишени апоптоз не запускается, то цитотоксические Т-лимфоциты все равно разрушат клетку некрозом — осмотическим лизисом за счет сформированных перфориновых пор.
В ходе активации и клональной экспансии «наивных» Т-лимфоцитов формируются популяции клеток памяти, которые патрулируют разные компартменты организма и обеспечивают более быстрый и более сильный иммунный ответ при повторной встрече с антигеном.
- Т-лимфоциты центральной памяти.
– не обладают выраженными эффекторными свойствами;
– способны пролиферировать и быстро дифференцироваться (обычно 3-5 дней) в эффекторные клетки;
– локализуются в периферических лимфоидных органах, а, благодаря способности к «рециркуляции», регулярно посещают («патрулируют») периферические лимфоидные органы различной локализации, живут годами – отвечают за долговременный иммунитет;
– нуждаются в презентации антигена в периферических лимфоидных органах и ко-стимуляции для проявления своих свойств и клональной экспансии.
- Т-лимфоциты эффекторной памяти.
– быстро активируются и увеличивают уровень продукции цитокинов и других эффекторных молекул;
– обладают низкой способностью к пролиферации;
– постоянно находятся в периферических тканях – потенциальных участках повторного проникновения патогена;
– не нуждаются в презентации антигена в периферических лимфоидных органах и ко-стимуляции.
- Эффекторные Т-лимфоциты:
– обладают выраженными эффекторными свойствами, играют ведущую роль в продукции цитокинов, необходимых для эффективного функционирования эффекторных клеток (моноцитов и макрофагов в случае Th1; тучных клеток, базофилов и эозинофилов в случае Th2; клеток соединительной ткани, эпителиальных пслатов и нейтрофилов в случае Th17) врожденного иммунитета.
– не способны к пролиферации.
– короткоживущие, время жизни 10-20 дней;
– локализуются преимущественно в периферических тканях;
К регуляторным Т-клеткам относят все лимфоциты, на поверхности которых выявляется рецептор CD4 (Т-хелперы, Th-клетки). Т-хелперы продуцируют разные комбинации цитокинов и руководят функциями других клеток иммунной системы.
Среди всех клеток систем врожденного и приобретенного иммунитета Т-хелперы (Тh) выделяются особенным разнообразием выполняемых функций, что находит свое отражение в крайне высокой гетерогенности данной популяции (табл.40).
Основные характеристики «поляризованных» Т-хелперов, используемые для выявления отдельных субпопуляций клеток
Однако все эти клетки объединяет общее свойство – они, продуцируя разные комбинации цитокинов, руководят функциями других клеток иммунной системы, или помогают клеткам иммунной системы выполнять их функции. Поэтому они получили название хелперы (рис.71).
Исходно на основании продукции цитокинов среди CD3+CD4+ лимфоцитов выделяли клетки, способные к синтезу IFNγ и получившие название Т-хелперов 1 типа (Тh1), и клетки, названные Т-хелперами 2 типа (Тh2) и синтезирующие IL-4. Позднее были описаны Th17 и фолликулярные Т-хелперы (Tfh).
Каждый из типов Т хелперов за счет продукции цитокинов поддерживает определенный тип воспаления и адаптивного иммунного ответа. Так, поляризация в сторону Тh1 регулирует макрофагально-лимфоцитарное воспаление, направленное преимущественно на элиминацию внутриклеточных патогенов. Поляризация в сторону Тh2 способствует активации тучных клеток, базофилов и эозинофилов и развивается в ответ инвазию многоклеточными патогенами. Поляризация в сторону Тh17 приводит к активации нейтрофилов, которые играют ключевую роль в уничтожении грибов и внеклеточно-паразитирующих бактерий. И, наконец, Tfh регулируют развитие гуморального иммунного ответа, активацию и дифференцировку В-лимфоцитов и продукцию антител. Мы остановимся только на этих четырех типах клеток, так как их реальное существование не подвергается сомнению большинством исследователей. Следует отметить, что с завидной регулярностью появляются работы, свидетельствующие о возможности перехода Th из одной популяции в другую в зависимости от сигналов микроокружения, цитокиновых сигналов, изменения метаболического профиля и широчайшего спектра других факторов.
Внутрисистемная регуляция избыточности, иммунные реакции находиться под контролем иммуносупрессивных факторов прежде всего регуляторных Т-клеток.
Популяция Treg не является однородной. Описаны как минимум две субпопуляции, циркулирующие в периферической крови и принципиально различающиеся по происхождению. «Тимические» или «натуральные» регуляторные Т-лимфоциты (от англ. «thymus derived» или «natural» Treg, nTregs или tTregs) проходят дифференцировку в тимусе в ходе антиген-независимой стадии созревания Т-клеток. nTregs обладают фенотипом «наивных» клеток периферической крови — CD45RA+CD45R0–CD62L+CCR7+. Другая популяция «периферические» или «индуцибельные» или «адаптивные» Treg (от англ. «peripherally derived», «induced» или «adaptive» Treg, iTregs) – регуляторные Т-клетки формируется в процессе антиген-зависимой дифференцировки в периферических лимфоидных органах. В 2013 году была предпринята попытка стандартизировать номенклатуру Treg, и было предложено Treg, дифференцирующиеся в тимусе, обозначать как nTreg, а Treg, формирующиеся из Th0 на периферии, в лимфатических узлах, как pTreg. Название iTreg (от англ. «in vitro–induced» Treg) было предложено употреблять для обозначения регуляторных Т-клеток, которые были получены в ходе дифференцировки в условиях in vitro, чтобы отличать их от pTreg, формирующихся in vivo. Эффекторные молекулы регуляторных Т-лимфоцитов представлены на рис.84.
Мишенями Treg являются все клетки врожденного (тканевые макрофаги, антиген-презентирующие клетки, натуральные киллеры) и приобретенного иммунитета (эффекторные цитотоксические Т-лимфоциты и Т-хелперы, а также В-лимфоциты). Для реализации функций Treg используют различные механизмы, которые традиционно разделяют на «бесконтактные» (опосредованные действием высвобождаемых регуляторными Т-клетками различных растворимых молекул, диффундирующих в тканевые жидкости) и «контактные» (опосредованные взаимодействием рецепторов Treg и поверхностных структур на клетке-мишени).