Цитокины — это низкомолекулярные регуляторные белки или гликопротеины, секретируемые клетками иммунной системы и различными дру-гими клетками в ответ на ряд стимулов. С их помощью осуществляется меж-клеточная коммуникация: регулируется функция клеток, пролиферация и дифференцировка, хемотаксис, активация специфических мембранных рецепторов, секреция других цитокинов и иммуноглобулинов. Они регулируют развитие иммунных эффекторных клеток, некоторые цитокины обладают собственными эффекторными функциями. Также цитокины могут связываться с рецепторами на мембране той же самой клетки, которая их секретировала, оказывая аутокринное действие; они могут связываться с рецепторами на клетке-мишени в непосредственной близости от клетки-продуцента, оказывая паракринное действие; в некоторых случаях он может связываться с клетка-ми-мишенями в отдаленных частях тела, оказывая системное действие. В од-них случаях один и тот же цитокин может стимулировать пролиферацию клеток, в других — их дифференцировку, в-третьих изменять функциональное состояние. Многие цитокины характеризуются целым спектром эффектов, оказываемых на различные ткани – тканеспецифичность действия, которая определяется различными типами рецепторов, экспрессирующихся на клетках, и факторами транскрипции, активирующимися при передаче сигнала. При этом биологические эффекты, оказываемые разными цитокинами, могут в значительной степени перекрываться, поскольку многие рецепторы используют общие цепи и/или запускают сходные внутриклеточные каскады. Именно от их баланса зависит исход развития патологического процесса как в ранний, так и в отсроченный период.
Традиционно цитокины подразделяют на несколько групп: интерфероны, интерлейкины, семейство фактора некроза опухолей, хемокины, ростовые и факторы дифференцировки.
У здоровых людей концентрация цитокинов в крови ничтожно мала (пикограммы – 10 — 12/мл), при развитии патологического процесса «по за-просу» начинается синтез и секреция цитокинов, но они вырабатываются непродолжительное время (матричная РНК цитокинов короткоживущая). При отсутствии «запроса» клетка, синтезирующая цитокины, переключается на синтез супрессорных цитокинов и/или экспрессирует ингибиторные рецепторы или рецепторы для сигналов к апоптозу. При несостоятельности местных защитных реакций синтез цитокинов возрастает в разы. Прежде всего, это синтез провоспалительных цитокинов врожденного иммунитета, в меньшей степени провоспалительных цитокинов активированных T-лимфоцитов.
Действие цитокинов на кроветворную систему связано с существенной активацией гемопоэза за счет цитокинов, влияющих на гемопоэз. Увеличение числа лейкоцитов необходимо для наращивания количества клеток, убивающих патогены, и для восполнения потерь нейтрофильных гранулоцитов в очаге гнойного воспаления. Они попадают в циркуляцию, и их действие проявляется на системном уровне. Формируется системная воспалительная реакция. Она может проявляться множеством симптомов, начиная от легких, похожих на грипп (лихорадка, утомляемость, головная боль, сыпь, артралгия и миалгия), до тяжелых угрожающих жизни, проявлений чрез-мерной воспалительной реакции («цитокиновый шторм»).
Провоспалительные цитокины
Цитокины | Клетки-продуценты | Мишени | Эффекты |
врожденного иммунитета | |||
Семейство IL- 1 (IL-1α, IL- 1β, IL-18, IL-33, IL-36, IL- 37, IL-38) | Моноциты, макрофаги, дендритные клетки, NK-клетки, В- лимфоциты, эпителиальные и эндотелиальные клетки | Клетки сосудистой системы, гипоталамуса, печени | Вызывает воспалительные сосудистые реакции, повышение температуры тела, индукцию секреции белков острой фазы |
Семейство IL- 6 (IL-6, IL- 27, IL-31, LIF) | Макрофаги, Т-клетки, эндотелиальные клетки, кератиноциты другие в т.ч. опухолевые клетки | Гепатоциты, моноциты, Th, B- лимфоциты, плазматические клетки | Индукция секреции белков острой фазы, ингибитор TNF и IL-1, стимулирует дифференцировку В-клеток, активация Т- лимфоцитов и дифференцировка их в Тh17-клетки. Миокины |
TNFα | В основном макрофаги, а также моноциты, NK-, Тh1- клетки | Сосудистая система, печень, нейтрофилы и многие другие типы клеток | Кахексия. Сосудистые реакции, индукция секреции белков острой фазы, активирует нейтрофилы, вызывает апоптоз клеток в т.ч. опухолевых |
продукт активированных T-лимфоцитов | |||
ΦΗΟβ (LТα)* | Тh1, ЦТЛ | Многие типы клеток | Активность сходна с TNFα, сильное противоопухолевое действие |
IL-5 (CSF для эозинофилов) | Th2, тучные клетки | Эозинофилы, В-лимфоциты | Дифференцировка и активация эозинофилов. Переключение синтеза на IgA |
IL-16 | ЦТЛ, эпителиальные клетки, эозинофилы | Т-лимфоциты, дендритные клетки, макрофаги, моноциты, эозинофилы | Хемоаттрактант и активатор для клеток, экспрессирующих CD4 (Th, макрофаги, дендритные клетки, моноциты, эозинофилы) |
Семейство IL- 17 (IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17F, IL-25) | Т-лимфоциты (Тh17) | Эпителиальные и эндотелиальные клетки, фибробласты | Стимулирует секрецию провоспалительньгх цитокинов, хемокинов и простагландинов, стимулирует ангиогенез |
IFNγ | Тh1-, ΝΚ-, ЦТЛ, В-лимфоциты | Моноциты, макрофаги, В- лимфоциты, Th2- лимфоциты | Активация макрофагов и нейтрофилов. усиление МНС I и II, индукция молекул адгезии на эндотелии |
Одно из первых проявлений связано с действием цитокинов на терморегуляторный центр гипоталамуса, с подъемом температуры тела. Увеличение температуры является одной из эффективных защитных реакций, так как при повышенной температуре снижается способность ряда бактерий к размножению, и, напротив, возрастает пролиферация лимфоцитов.
Основные гемопоэтические цитокины
Цитокин | Клетки-продуценты | Мишени | Эффекты | |
Эритропоэтин | Один из гормонов почек, также секретируется в клетках печени | Стимулятор эритропоэза | Связываясь с рецептором эритропоэтина (EpoR) блокирует апоптоз эритроцитов и их предшественников | |
Тромбопоэтин | Клетки печени, в меньшей степени-в почках и поперечно-полосатой мускулатуре | Стимулирует выработку и дифференцировку мегакариоцитов | Повышении числа тромбоцитов уменьшает уровень тромбопоэтина, воздействие на мегакариоциты | |
IL-1α (гемопоэтин-1) | Эпителиальные клетки, моноциты, макрофаги, ДК, NK-клетки, В- лимфоциты | Клетки сосудистой системы, печени гипоталамуса | Вызывает воспалительные сосудистые реакции, повышение температуры тела, индукцию секреции белков острой фазы | |
M-CSF(CSF1)* | Моноциты, гранулоциты, фибробласты и эндотелиальные клетки | Стволовые клетки костного мозга (СККМ), моноциты | Стимулирует пролиферацию моноцитов, активирует их и макрофаги, стимулирует секрецию провоспалительных цитокинов | |
GM-CSF(CSF2)* | Фибробласты, эндотелиальные клетки, макрофаги, Th | СККМ, клетки миелоидного ряда, эндотелиальные клетки | Стимулирует пролиферацию гранулоцитов и моноцитов. Хемотрактант для нейтрофилов, стимулирует фагоцитоз, вызывает созревание дендритных клеток | |
G-CSF(CSF3)* | Эндотелиальные клетки нейтрофилы, моноциты, макрофаги, фибробласты | СККМ, гранулоциты, клетки плаценты | Стимулирует пролиферацию предшественников гранулоцитов | |
IL-3 (мульти-CSF) | Кератиноциты, тучные клетки, эндотелиальные клетки, T-лимфоциты, NK-клетки, моноциты | СККМ, макрофаги, мегакариоциты, эозинофилы, тучные клетки | Направляет дифференцировку СКК в сторону миелоидного ряда, стимулирует пролиферацию всех клеток миелоидного ряда | |
IL-7 (CSF для лимфоцитов) | Строма тимуса и костного мозга, эпителиальные клетки кишечника | Предшественники В -лимфоцитов, Т- лимфоциты, NK- клетки, моноциты, мегакариоциты | Направляет дифференцировку СКК в сторону лимфоидного ряда, стимулирует пролиферацию В- и Т- лимфоцитов, стимулирует синтез воспалительных цитокинов моноцитами | |
IL-11 | Строма костного мозга | Мегакариоциты, остеокласты, адипоциты, гепатоциты | Стимулирует пролиферацию мегакариоцитов и эритроцитов. Стимулирует секрецию белков острой фазы. Ингибирует адипоциты | |
SCF (фактор стволовых клеток) | Фибробласты, клетки стромы костного мозга эндотелиальные клетки | СККМ, меланоциты, тучные клетки, врожденные лимфоидные клетки (ILC3) | Связывается с рецептором KIT (CD117) увеличивает выживаемость гемопоэтических стволовых клеток, тучных клетках, меланоцитах и половых клетках | |
В печени под влиянием цитокинов увеличивается синтез острофазных белков и компонентов системы комплемента, необходимых для борьбы с патогеном, одновременно снижается синтез альбумина. Т.е. на уровне регуляции генов цитокины направляют энергетические потоки, для развития защитных реакций. Действие провоспалительных цитокинов на ЦНС приводит также к снижению аппетита и изменению всего комплекса поведенческих реакций. Более тяжелые случаи характеризуются гипотонией, высокой температурой и могут прогрессировать до неконтролируемой системной воспалительной реакции с цитокиновым штормом, требующим реанимационных мероприятий.
Поэтому важно, чтобы своевременно началась выработка противовоспалительных цитокинов
Противовоспалительные цитокины
Цитокин | Клетки-продуценты | Мишени | Эффекты |
Семейство IL-10 (IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24) | Τ-(Тh1, Тh2 и Тh22) и В-лимфоциты, моноциты, макрофаги, кератиноциты | Тh1, ЦТЛ, В-лимфоциты, антигенпрезентирующие клетки | Ингибирование функции макрофагов (снижение секреции TNF, IL-1, IL-12, угнетение экспрессии МНС II), Th1 (угнетение IL-2, IL-3, IFNγ), стимуляция пролиферации В-лимфоцитов |
IL-4 | Тh2, тучные клетки | В- и Тh | Подавляет активность макрофагов, стимулирует экспрессии МНС-II переключает синтез антител на IgG1 и IgE |
IL-8 (хемокин CXCL8) | Моноциты, макрофаги, эндотелий | Нейтрофилы, наивные Т-лимфоциты | Мобилизация, активация и дегрануляция нейтрофилов, хемотаксис лимфоцитов. Стимулирует ангиогенез |
IL-13 | Тh2, тучные клетки | Макрофаги, В-лимфоциты, эпителий кишечника | Подавляет макрофагов, переключение синтеза антител на IgG1 и IgE, стимуляция выработки слизи, медиатор аллергического воспаления |
IL-26 | Т-лимфоциты | Эндотелиальные клетки | Усиливает секрецию IL-8 и IL-10 эндотелиальными клетками |
TGFβ | Т-лимфоциты, макрофаги, эндотелиальные клетки, многие опухолевые клетки | Многие типы клеток | Ингибирование роста Т-клеток и макрофагов, эндотелиальных клеток, кератиноцитов, фибробластов, гепатоцитов. Переключение синтеза антител на IgA. Стимуляция роста сосудов |
Гуморальная регуляция в системе адаптивного иммунитета также осуществляется за счет цитокинов. Цитокины, регулирующие адаптивный иммунитет представлены в таблице
Иммунорегуляторные цитокины
Цитокин | Клетки-продуценты | Мишени | Эффекты |
Семейство IL-2 (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21) | Т-лимфоциты | Лимфоциты | Стимулирует пролиферацию Т- и В- лимфоцитов, NK-клеток |
Семейство IL- 12 (IL-12, IL- 23, IL-27, IL- 35) | Макрофаги, дендритные клетки, В- лимфоциты | NK-клетки, Тh1 и Th2 | Вызывает дифференцировку Тh1, ингибирует Th2, стимулирует секрецию IFNγ, усиливает активность NK- и ЦТЛ |
IL-14 | Т-лимфоциты, В- лимфоцитарные опухоли | В-лимфоциты | Контролирует рост и пролиферацию В- клеток, подавляет секрецию Ig |
IL-18 | Макрофаги, дендритные клетки, эпителиальные клетки | Тh1, NK-клетки, В-лимфоциты | Стимулирует выработку IFNγ, увеличивает активность NK-клеток, усиливает продукцию IgG2a, стимулирует ангиогенез |
IL-34 | Клетки селезенки, печени, тимуса, кишечника, и пр. | CD14+ макрофаги и моноциты | Регулирует дифференцировку, пролиферацию и выживание моноцитов, макрофагов и остеокластов |
IFNγ | Тh1-, ΝΚ-, ЦТЛ, В-лимфоциты | Моноциты, макрофаги, В-лимфоциты, Th2-лимфоциты | Противовирусный и противо-опухолевый эффект (стимулирует экспрессию МНС I и II). Активация макрофагов и нейтрофилов. Индукция молекул адгезии на эндотелии, подавляет Τh2. Подавляет ангиогенез. |
APRIL | Дендритные клетки, макрофаги, моноциты, нейтрофилы, Т-клетки | В-лимфоциты | Дифференцировка B-лимфоцитов, выживания долгоживущих плазматических клеток в костном мозге |
BAFF | Т-лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки, В- лимфоциты | В-лимфоциты | Фактор активации и дифференцировки B-лимфоцитов, продуцируется аутокринно и стимулирует пролиферацию активированных B- лимфоцитов |
MIF | Макрофаги, лимфоциты, эпителиальные клетки (легких, кишечника и кожи), опухолевые клетки | Макрофаги, многие другие клетки | Связываясь с CD74 на иммунных клетках, ингибирует их миграции. Предотвращает апоптоз опухолевых клеток. Важное значение при развитии ГЧЗТ |
VEGF (А, В, С, D, Ε и F) | Макрофаги, клетки эпителия, гипофиза, гладких мышц, опухолевые клетки | Эндотелиальные клетки, макрофаги, гранулоциты | Участвует в формировании сосудов. Стимулирует миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток, хемотаксис макрофагов и гранулоцитов |
