Цитокины

Цитокины — это низкомолекулярные регуляторные белки или гликопротеины, секретируемые клетками иммунной системы и различными дру-гими клетками в ответ на ряд стимулов. С их помощью осуществляется меж-клеточная коммуникация: регулируется функция клеток, пролиферация и дифференцировка, хемотаксис, активация специфических мембранных рецепторов, секреция других цитокинов и иммуноглобулинов. Они регулируют развитие иммунных эффекторных клеток, некоторые цитокины обладают собственными эффекторными функциями. Также цитокины могут связываться с рецепторами на мембране той же самой клетки, которая их секретировала, оказывая аутокринное действие; они могут связываться с рецепторами на клетке-мишени в непосредственной близости от клетки-продуцента, оказывая паракринное действие; в некоторых случаях он может связываться с клетка-ми-мишенями в отдаленных частях тела, оказывая системное действие. В од-них случаях один и тот же цитокин может стимулировать пролиферацию клеток, в других — их дифференцировку, в-третьих  изменять функциональное состояние. Многие цитокины характеризуются целым спектром эффектов, оказываемых на различные ткани – тканеспецифичность действия, которая определяется различными типами рецепторов, экспрессирующихся на клетках, и факторами транскрипции, активирующимися при передаче сигнала. При этом биологические эффекты, оказываемые разными цитокинами, могут в значительной степени перекрываться, поскольку многие рецепторы используют общие цепи и/или запускают сходные внутриклеточные каскады. Именно от их баланса зависит исход развития патологического процесса как в ранний, так и в отсроченный период. 

Традиционно цитокины подразделяют на несколько групп: интерфероны, интерлейкины, семейство фактора некроза опухолей, хемокины, ростовые и факторы дифференцировки.

У здоровых людей концентрация цитокинов в крови ничтожно мала (пикограммы – 10 — 12/мл), при развитии патологического процесса «по за-просу» начинается синтез и секреция цитокинов, но они вырабатываются непродолжительное время (матричная РНК цитокинов короткоживущая). При отсутствии «запроса» клетка, синтезирующая цитокины, переключается на синтез супрессорных цитокинов и/или экспрессирует ингибиторные рецепторы или рецепторы для сигналов к апоптозу. При несостоятельности местных защитных реакций синтез цитокинов возрастает в разы. Прежде всего, это синтез провоспалительных цитокинов врожденного иммунитета, в меньшей степени провоспалительных цитокинов активированных T-лимфоцитов.

Действие цитокинов на кроветворную систему связано с существенной активацией гемопоэза за счет цитокинов, влияющих на гемопоэз. Увеличение числа лейкоцитов необходимо для наращивания количества клеток, убивающих патогены, и для восполнения потерь нейтрофильных гранулоцитов в очаге гнойного воспаления. Они попадают в циркуляцию, и их действие проявляется на системном уровне. Формируется системная воспалительная реакция. Она может проявляться множеством симптомов, начиная от легких, похожих на грипп (лихорадка, утомляемость, головная боль, сыпь, артралгия и миалгия), до тяжелых угрожающих жизни, проявлений чрез-мерной воспалительной реакции («цитокиновый шторм»).

 

Провоспалительные цитокины

 

Цитокины

Клетки-продуценты

Мишени

Эффекты

врожденного иммунитета

Семейство IL- 1 (IL-1α, IL- 1β, IL-18, IL-33, IL-36, IL- 37, IL-38)

Моноциты, макрофаги, дендритные клетки, NK-клетки, В- лимфоциты, эпителиальные и эндотелиальные клетки

Клетки сосудистой системы, гипоталамуса, печени

Вызывает воспалительные сосудистые реакции, повышение температуры тела, индукцию секреции белков острой фазы

Семейство IL- 6 (IL-6, IL- 27, IL-31, LIF)

Макрофаги, Т-клетки, эндотелиальные клетки, кератиноциты другие в  т.ч. опухолевые клетки

Гепатоциты, моноциты, Th, B- лимфоциты, плазматические клетки

Индукция секреции белков острой фазы, ингибитор TNF и IL-1, стимулирует дифференцировку В-клеток, активация Т- лимфоцитов и дифференцировка их в Тh17-клетки. Миокины

TNFα

В основном макрофаги, а также моноциты, NK-, Тh1- клетки

Сосудистая система, печень, нейтрофилы и многие другие типы клеток

Кахексия. Сосудистые реакции, индукция секреции белков острой фазы, активирует нейтрофилы, вызывает апоптоз клеток в т.ч. опухолевых

продукт активированных T-лимфоцитов

ΦΗΟβ (LТα)*

Тh1, ЦТЛ

Многие типы клеток

Активность сходна с TNFα, сильное противоопухолевое действие

IL-5 (CSF для эозинофилов)

Th2, тучные клетки

Эозинофилы,

В-лимфоциты

Дифференцировка и активация эозинофилов. Переключение синтеза на IgA

IL-16

ЦТЛ, эпителиальные клетки, эозинофилы

Т-лимфоциты, дендритные клетки, макрофаги, моноциты, эозинофилы

Хемоаттрактант и активатор для клеток, экспрессирующих CD4 (Th, макрофаги, дендритные клетки, моноциты, эозинофилы)

Семейство IL- 17 (IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17F,

IL-25)

Т-лимфоциты (Тh17)

Эпителиальные и эндотелиальные клетки, фибробласты

Стимулирует секрецию провоспалительньгх цитокинов, хемокинов и простагландинов, стимулирует ангиогенез

IFNγ

Тh1-, ΝΚ-, ЦТЛ,

В-лимфоциты

Моноциты, макрофаги, В- лимфоциты, Th2- лимфоциты

Активация макрофагов и нейтрофилов. усиление МНС I и II, индукция молекул адгезии на эндотелии

Одно из первых проявлений связано с действием цитокинов на терморегуляторный центр гипоталамуса, с подъемом температуры тела. Увеличение температуры является одной из эффективных защитных реакций, так как при повышенной температуре снижается способность ряда бактерий к размножению, и, напротив, возрастает пролиферация лимфоцитов.

Основные гемопоэтические цитокины

 

Цитокин

Клетки-продуценты

Мишени

Эффекты

Эритропоэтин

Один из гормонов почек, также секретируется в клетках печени

Стимулятор эритропоэза

Связываясь с рецептором эритропоэтина (EpoR) блокирует апоптоз эритроцитов и их предшественников

Тромбопоэтин

Клетки печени, в меньшей степени-в почках и поперечно-полосатой мускулатуре

Стимулирует выработку и дифференцировку мегакариоцитов

Повышении числа тромбоцитов уменьшает уровень тромбопоэтина, воздействие на мегакариоциты

IL-1α (гемопоэтин-1)

Эпителиальные клетки, моноциты, макрофаги, ДК, NK-клетки, В- лимфоциты

Клетки сосудистой системы, печени гипоталамуса

Вызывает воспалительные сосудистые реакции, повышение температуры тела, индукцию секреции белков острой фазы

M-CSF(CSF1)*

Моноциты, гранулоциты, фибробласты и эндотелиальные клетки

Стволовые клетки костного мозга (СККМ), моноциты

Стимулирует пролиферацию моноцитов, активирует их и макрофаги, стимулирует секрецию провоспалительных цитокинов

GM-CSF(CSF2)*

Фибробласты, эндотелиальные клетки, макрофаги, Th

СККМ, клетки миелоидного ряда, эндотелиальные клетки

Стимулирует пролиферацию гранулоцитов и моноцитов. Хемотрактант для нейтрофилов, стимулирует фагоцитоз, вызывает созревание дендритных клеток

G-CSF(CSF3)*

Эндотелиальные клетки нейтрофилы, моноциты, макрофаги, фибробласты

СККМ, гранулоциты, клетки плаценты

Стимулирует пролиферацию предшественников гранулоцитов

IL-3 (мульти-CSF)

Кератиноциты, тучные клетки, эндотелиальные клетки, T-лимфоциты, NK-клетки, моноциты

СККМ, макрофаги, мегакариоциты, эозинофилы, тучные клетки

Направляет дифференцировку СКК в сторону миелоидного ряда, стимулирует пролиферацию всех клеток миелоидного ряда

IL-7 (CSF для лимфоцитов)

Строма тимуса и костного мозга, эпителиальные клетки кишечника

Предшественники В -лимфоцитов, Т- лимфоциты, NK- клетки, моноциты, мегакариоциты

Направляет дифференцировку СКК в сторону лимфоидного ряда, стимулирует пролиферацию В- и Т- лимфоцитов, стимулирует синтез воспалительных цитокинов моноцитами

IL-11

Строма костного мозга

Мегакариоциты, остеокласты, адипоциты, гепатоциты

Стимулирует пролиферацию мегакариоцитов и эритроцитов. Стимулирует секрецию белков острой фазы. Ингибирует адипоциты

SCF (фактор стволовых клеток)

Фибробласты, клетки стромы костного мозга эндотелиальные клетки

СККМ, меланоциты, тучные клетки, врожденные лимфоидные клетки (ILC3)

Связывается с рецептором KIT (CD117) увеличивает выживаемость гемопоэтических стволовых клеток, тучных клетках, меланоцитах и половых клетках

В печени под влиянием цитокинов увеличивается синтез острофазных белков и компонентов системы комплемента, необходимых для борьбы с патогеном, одновременно снижается синтез альбумина. Т.е. на уровне регуляции генов цитокины направляют энергетические потоки, для развития защитных реакций. Действие провоспалительных цитокинов на ЦНС приводит также к снижению аппетита и изменению всего комплекса поведенческих реакций. Более тяжелые случаи характеризуются гипотонией, высокой температурой и могут прогрессировать до неконтролируемой системной воспалительной реакции с цитокиновым штормом, требующим реанимационных мероприятий.

Поэтому важно, чтобы своевременно началась выработка противовоспалительных цитокинов

Противовоспалительные цитокины

 

 

Цитокин

Клетки-продуценты

Мишени

Эффекты

Семейство IL-10 (IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24)

Τ-(Тh1, Тh2 и Тh22) и В-лимфоциты, моноциты, макрофаги, кератиноциты

Тh1, ЦТЛ, В-лимфоциты, антигенпрезентирующие клетки

Ингибирование функции макрофагов (снижение секреции TNF, IL-1, IL-12, угнетение экспрессии МНС II), Th1 (угнетение IL-2, IL-3, IFNγ), стимуляция пролиферации В-лимфоцитов

IL-4

Тh2, тучные клетки

В- и Тh

Подавляет активность макрофагов, стимулирует экспрессии МНС-II переключает синтез антител на IgG1 и IgE

IL-8 (хемокин CXCL8)

Моноциты, макрофаги, эндотелий

Нейтрофилы, наивные Т-лимфоциты

Мобилизация, активация и дегрануляция нейтрофилов, хемотаксис лимфоцитов. Стимулирует ангиогенез

IL-13

Тh2, тучные клетки

Макрофаги,

В-лимфоциты, эпителий кишечника

Подавляет макрофагов, переключение синтеза антител на IgG1 и IgE, стимуляция выработки слизи, медиатор аллергического воспаления

IL-26

Т-лимфоциты

Эндотелиальные клетки

Усиливает секрецию IL-8 и IL-10 эндотелиальными клетками

TGFβ

Т-лимфоциты, макрофаги, эндотелиальные клетки, многие опухолевые клетки

Многие типы клеток

Ингибирование роста Т-клеток и макрофагов, эндотелиальных клеток, кератиноцитов, фибробластов, гепатоцитов. Переключение синтеза антител на IgA. Стимуляция роста сосудов

Гуморальная регуляция в системе адаптивного иммунитета также осуществляется за счет цитокинов. Цитокины, регулирующие адаптивный иммунитет представлены в таблице 

Иммунорегуляторные цитокины

 

 

Цитокин

Клетки-продуценты

Мишени

Эффекты

Семейство IL-2 (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21)

Т-лимфоциты

Лимфоциты

Стимулирует пролиферацию Т- и В- лимфоцитов, NK-клеток

Семейство IL- 12 (IL-12, IL- 23, IL-27, IL- 35)

Макрофаги, дендритные клетки, В- лимфоциты

NK-клетки, Тh1 и Th2

Вызывает дифференцировку Тh1, ингибирует Th2, стимулирует секрецию IFNγ, усиливает активность NK- и ЦТЛ

IL-14

Т-лимфоциты, В- лимфоцитарные опухоли

В-лимфоциты

Контролирует рост и пролиферацию В- клеток, подавляет секрецию Ig

IL-18

Макрофаги, дендритные клетки, эпителиальные клетки

Тh1, NK-клетки,

В-лимфоциты

Стимулирует выработку IFNγ, увеличивает активность NK-клеток, усиливает продукцию IgG2a, стимулирует ангиогенез

IL-34

Клетки селезенки, печени, тимуса, кишечника, и пр.

CD14+ макрофаги и моноциты

Регулирует дифференцировку, пролиферацию и выживание моноцитов, макрофагов и остеокластов

IFNγ

Тh1-, ΝΚ-, ЦТЛ,

В-лимфоциты

Моноциты, макрофаги, В-лимфоциты,

Th2-лимфоциты

Противовирусный и противо-опухолевый эффект (стимулирует экспрессию МНС I и II). Активация макрофагов и нейтрофилов. Индукция молекул адгезии на эндотелии, подавляет Τh2. Подавляет ангиогенез.

APRIL

Дендритные клетки, макрофаги, моноциты, нейтрофилы, Т-клетки

В-лимфоциты

Дифференцировка B-лимфоцитов, выживания долгоживущих плазматических клеток в костном мозге

BAFF

Т-лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки, В- лимфоциты

В-лимфоциты

Фактор активации и дифференцировки B-лимфоцитов, продуцируется аутокринно и стимулирует пролиферацию активированных B- лимфоцитов

MIF

Макрофаги, лимфоциты, эпителиальные клетки (легких, кишечника и кожи), опухолевые клетки

Макрофаги, многие другие клетки

Связываясь с CD74 на иммунных клетках, ингибирует их миграции. Предотвращает апоптоз опухолевых клеток. Важное значение при развитии ГЧЗТ

VEGF (А, В, С, D, Ε и F)

Макрофаги, клетки эпителия, гипофиза, гладких мышц, опухолевые клетки

Эндотелиальные клетки, макрофаги, гранулоциты

Участвует в формировании сосудов. Стимулирует миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток, хемотаксис макрофагов и гранулоцитов

вверх

Заказать обратный звонок