В принципе, СМК представляют собой уникальную популяцию клеток в ор-ганизме. Уникальность эта состоит в том, что ни одна другая клетки не обла-дает способностью одновременно быть полипотентным предшественником для многих функционально различных клеток (фибробласты, остеобласты, хондроциты, адипоциты, мышечные клетки, нейральные предшественники, кардиомиоциты и др.) и оказывать существенное регуляторное влияние на функции многих иммунокомпетентных клеток (ДК, наивные Т-клетки, Th1, Th2, NK).
В литературе накопился значительный материал о способности СМК оказывать супрессивный эффект на эффекторные функции самых разнооб-разных иммунокомпетентных клеток, подавляя иммунный ответ клеточного и гуморального типов. Способность супрессировать активность иммуноком-петентных клеток появляется у СМК после воздействия на них таких цитоки-нов, как IFN-γ, TNF-α, IL-1 (Shammaa R et al, 2020). Иммуносупрессивный эффект СМК реализовывался через продукцию таких молекул, как TGF-β, PGE2, IDO, галектины, молекулы межклеточной адгезии (ICAM)-1, молеку-лы адгезии сосудистых клеток (VCAM)-1, фактор некроза опухоли − инду-цибильный ген 6 (TSG6), NO, антиген 4 цитотоксическитх Т-лимфоцитов (CTLA-4), and IL-10.
В экспериментах на мышах показано, что введение стволовых мезен-химальных клеток (СМК) позитивно влияет на течение острого повреждения легких, способствует восстановлению ткани легкого. Оказалось, что СМК продуцируют фактор роста гепатоцитов (ФРГ), который индуцирует диффе-ренцировку зрелых ДК в регуляторные ДК через активацию Akt пути. При этом ФРГ ингибирует миграцию ДК, ГКГС-II, CD11c, CD80, CD86, CD40 молекул, но увеличивает экспрессию молекулы PD-L1 которая участвует в индукции Treg и толерантности (Lu Z et al, 2019). Оказалось, что СМК, могут передифференцировать зрелые мДК в регуляторные Jaagged-2 позитивные, регуляторные ДК за счет подавления экспрессии Ia, CD11c, CD80, CD86, и CD40 на фоне увеличения экспрессии CD11b молекул.
При стимуляции СМК человека дендритных клеток последние теряют свои иммуностимулирующие функции, приобретая способность подавлять воспалительный процесс. При этом, ингибируется процесс созревания ДК, снижается продукция провоспалительных цитокинов IL-6, TNF-α, IFN-γ в mДК (CD1c+) человека, увеличивается продукция в рДК (DC2) противовос-палительных цитокинов IL-10 и TGF-β, снижается экспрессия ко-стимулирующих, провоспалительных молекул CD80 и CD86. Все это спо-собствует индукции такими ДК регуляторных клеток Treg, хотя и сами СМК стимулируют пролиферацию Treg. Оказалось, что и стимуляция пролифера-ции Treg, и индукция толерогенных ДК обусловлено экспрессией на СМК лиганды Jagged-1 для Notch молекулы на ДК и Treg. Интересно, что СМК хоть и стимулировали пролиферацию Treg, но они не влияли на процесс дифференцировки наивных Т-клеток в Treg. В то же время, толерогенные ДК после контакта с СМК также начинали экспрессировать Jaggend-2 лиганду и были способны индуцировать превращение CD4+Foxp3− Т-клеток в Treg. Важное и принципиальное различие, дающее возможность разработать ме-тодику дифференциальной оценки увеличения популяции Treg в том же, например, отношении их индукторов: либо это ДК, либо СМК. Тогда и ме-тоды коррекции могут быть различными. Последние также могут различать-ся при аутоиммунной патологии, когда для увеличения популяции Treg надо будет искать методы стимуляции активности либо ДК, либо СМК, а может быть и обеих популяций. И еще одно важное обстоятельство. В когорту кле-ток мишеней действия СМК входят как рДК, так и зрелые мДК, которые до взаимодействия с СМК призваны были выполнять роль клеток, инициирую-щих иммунный ответ. Следовательно, это расширяет возможность использо-вать СМК в терапии той же бронхиальной астмы на всех стадиях развития заболевания. Было обнаружено, что СМК могут подавлять пролиферацию Treg, как опосредованно через ДК, так и непосредственно воздействуя на Treg. В последнем случае, супрессивный эффект реализуется как с помощью прямого контакта СМК с Treg, так и за счет продукции первыми TGF-β и PGE2.
Что касается непосредственного участия СМК в процессе влияния на Treg, описана индукция клеток регуляторов с помощью молекулы HLA-G, не классической молекулы HLA класса I. HLA-G отличается от классических HLA-класса I молекул, т.к. HLA-G имеет низкий полиморфизм и его экпрес-сия найдена на ограниченном количестве здоровых тканей. Делается вывод, что именно эта молекула на СМК отвечает за индукцию CD4+CD25hiFoxp3+ Treg в результате межклеточного взаимодействия.
Оказалось, что СМК принимают активное участие не только в индук-ции Treg. Заметно их влияние на процесс индукции и Breg, участвующих в супрессии иммунного ответа с помощью продуцируемого ими IL-10. Было обнаружено, что за индукцию Breg отвечает IL-35, продуцируемый СМК.
По-видимому, иммуносупрессорные возможности СМК не ограничи-ваются ни их непосредственным участием в подавлении активности Т-клеток эффекторов, ни способностью индуцировать образование новых регулятор-ных, скажем, Т- и В-клеток. Было обнаружено, что СМК могут индуцировать передифференцировку уже полностью дифференцированных клеток. В усло-виях межклеточного контакта СМК ингибировали продукцию IL-17, IL-22, IFN-γ, и OSM и стимулировали продукцию IL-4, IL-5, IL-13 и IL-10 в диффе-ренцированных Th17 клетках. Все это протекало на фоне подавления специ-фического для Th17 клеток фактора транскрипции RORC, повышения уров-ня мРНК для IL-10 и индукции Foxp3 фактора. Важно, что здесь идет разго-вор о способности СМК конвертировать высоко дифференцированных, про-воспалительных Т-клеток в противовоспалительные, продуцирующие IL-10 клетки.
Если подытожить сказанное про СМК, то, безусловно, следует под-черкнуть наличие многих мишеней их иммуносупрессивного действия. Здесь и индукция толерогенных ДК, прямое и опосредованное влияние на актив-ность популяции Treg, активность Breg. Следует подчеркнуть также способ-ность СМК превращать дифференцированные, функционально отличные клетки в клетки с регуляторной активностью. Нельзя обойти вниманием спо-собность СМК усиливать активность М2 макрофагов с их иммуносупрессив-ными свойствами. Представляется интересным и важным уточнение, проис-ходят ли все эти клеточные механизмы одновременно, или существует их временная очередность? Какова дозовая зависимость действия тех же TGF-β и PGE2, скажем, на Treg и Breg, и вообще, существует ли она. Ответы на эти и другие вопросы помогут точнее определить место СМК в патогенезе раз-личных заболеваний, так же как и редкими их использования в терапии.
