Регуляторная роль дендритных клеток (ДК)

Однако, не менее важной для нормального функционирования иммун-ного гомеостаза является толерогенная функция ДК для сохранения неотве-чаемости иммунокомпетентных клеток к аутоантигенам и лимитирования воспалительного процесса.
В целой цепи взаимодействий ДК с Treg, последние начинаются уже с тимуса. В оригинальной органной культуре тимуса было показано, что кон-венциональные ДК (сДК), которые мигрируют в тимус с периферии, отвеча-ют за индукцию Treg в тимусе из сингл-позитивных тимоцитов. Оказалось, что плазмацитоидные ДК (рДК) также способны были индуцировать СD4+CD25+Foxp3+ nTreg из аутологичных тимоцитов при активации CD40L и IL-3. Предшественниками этих nTreg были CD4+CD8+ тимоциты. Интересно, что Treg, индуцированные рДК продуцировали в основном IL-10, а Treg, индуцированные сДК − TGF-β. Способность индуцировать nTreg как у сДК, так и у рДК появлялась после действия на них тимического стро-мального лимфопоэтина (TSLP), продуцированного эпителиальными клет-ками в тельцах Hassall. В случае с рДК, последние становились индукторами после стимуляции и экспрессии TSLP рецепторов и IL-7Rα, когда они экс-прессировали на высоком уровне CD80 и CD86, регулятор активации хе-мокин CCL-17 и хемокин макрофагального происхождения CCL-22, но не Th1 или Th2 поляризующие цитокины.
В состоянии покоя ДК характеризуются наличием толерогенной ак-тивности. Они экспрессируют незначительное количество костимулирующих молекул и продуцируют незначительное количество провоспалительного ци-токина IL-12, сила сигнала которого не достаточна для Т-клеток. При этом, эти ДК обеспечивают высокий уровень продукции IL-10. Возможно, эти ме-ханизмы при захвате аутоантигенов становятся индукторами дифференци-ровки наивных Т-клеток в Treg, но не в Teff с целью подавить активную аутоагрессивность последних.
Было обнаружено, что ДК, также как и макрофаги, в мезентериальных лимфатических узлах и lamina propria кишечника при фагоцитозе апоптоти-ческих клеток индуцируют формирование популяции Foxp3+ Treg. Скорее всего, последняя популяция отвечает за подавление реакции клеток иммун-ной системы на появляющиеся ауто-антигены в процессе апоптоза. Показано, что фагоцитоз апоптотических клеток in vitro ведет к продукции TGF-β, IL-10 и метаболита витамина А ретиноиковой кислоты, участвующих в индукции дифференцировки Treg из наивных Т-клеток.
Литературные данные свидетельствуют о том, что стимуляция через TLR-7 и TLR-9 вирусами или CpG-ODN стимулирует дифференцировку не-зрелых рДК в зрелые АПК, которые индуцируют дифференцировку наивных CD4+ Т-клетки в Tr1 клетки, секретирующие IL-10 и IFN-γ. Полученные дан-ные свидетельствуют о двойной роли рДК в иммунном ответе. С одной сто-роны, рДК продуцируют интерфероны типа I (IFN-α, IFN-β, IFN-ώ, IFN-λ, IFNτ), которые не только ингибируют репликацию вирусов, но и стимули-руют активность цитотоксических эффекторных клеток CTL, NK клеток, нейтрофилов и макрофагов, участвующих в клиренсе в организме от ин-фецированных клеток. Однако, чрезмерная активность этих клеток обуслав-ливает повреждение нормальных клеток в процессе продолжающегося вос-паления. По-видимому, с целью предотвращения этого нежелательного эф-фекта, в рДК экспрессируется ICOS-L, с помощью которого рДК индуциру-ют накопление IL-10, синтезирующихся Treg. В данном процессе принимают участие TNF-α, синтезированный рДК, который аутокринным образом влия-ет на индукцию ICOS-L, и IL-6, который индуцирует экпрессию ICOS на наивных Т-клетках, что способствует их дифференцировке в Treg (Ogata M et al, 2012). При взаимодействии с комплексом антиген/ГКГС класса II на ДК индуцируются и пролиферируют антиген-специфические CD25+CD4+ Treg, но только в присутствие IL-2. Более того показано, что взаимодействие анти-гена с CD8a- ДК индуцирует антиген-специфические Treg в условиях in vivo. Обнаружено, что поликлональные Treg индуцируются и пролиферируют при взаимодействии с ДК, презентирующими ауто-антиген в комплексе с ГКГС класса II. Можно себе представить, что возможные нарушения в последнем механизме будут вносить вклад в развитие как аутоиммунной, так и онкопа-тологии.
Показано, что у мышей ДК являются критическим фактором в иници-ации и координировании пролиферации поликлональных Treg. Участие ДК в данном процессе достаточно сложное. Сначала они стимулируют продукцию IL-2 наивными Т-клетками с помощью молекул ГКГС класса II и В7, а уже IL-2 вместе с ДК без участия молекул ГКГС индуцируют пролиферацию Treg. Однако, при взаимодействии через TCR на Treg пролиферация послед-них еще более усиливалась.
Таким образом, ДК играют достаточно важную роль в поддержании функциональной активности различных субпопуляций Treg, включая анти-ген-специфические и поликлональные Treg, а также участвуя в процессе пре-вращения наивных Т-клеток в iTreg. Подчеркивается, что большей способно-стью индуцировать полноценные Foxp3+ Treg на периферии обладают не-зрелые рДК, экспрессирующие CCR9. Показано также, что именно эти рДК могут мигрировать вместе с антигеном в тимус, где к данному антигену будет формироваться центральная толерантность уже на основе делеции Т-клеток. Что интересно, в культуре клеток тимуса в условиях in vitro рДК, по-видимому, не способны индуцировать Treg, в отличие от их участия в индук-ции Treg в тимусе. Следует указать на данные о том, GM-CSF усиливает экс-пансию Treg, возможно, действуя через ДК. Отличительной особенностью рДК является и то, что в опухолевом окружении индуцируют субпопуляцию Treg, экспрессирующих индуцибельный костимулятор (ICOS), которым от-водится ведущая роль в процессе формирования иммунсупрессивного окру-жения в ряде опухолей. В реализации этого эффекта принимает участие ли-ганда ICOS, экспрессированнаяя на рДК. ДК могут индуцировать еще одну субпопуляцию iTreg, обладающей иммуносупрессивными свойствами, с по-мощью продуцированного ими IL-35. Данная субпопуляция iTreg обознача-ется как iTr35, клетки которой продуцируют IL-35 с его ингибирующими свойствами в отношении пролиферации Т-клеток.
Литературные данные показывают, что в индукции Treg могут прини-мать участие различные субпопуляции ДК. Было обнаружено, что у мышей селезеночные CD8+CD205+ ДК индуцируют Treg за счет продуцированного ими TGF-β, необходимого для дифференцировки наивных Т-клеток в Treg. Интересно, что эти же CD8+CD205+ ДК специализируются на поглощении апоптотических клеток с последующей индукцией Treg в присутствии проду-цированного TGF-β. Другая субпопуляция ДК селезенки CD8− dendritic cell inhibitory receptor-2 (DCIR2)+ ДК участвовала в индукции Treg только при добавлении TGF-β и в большей степени способствовали пролиферации nTreg. И если CD8+ ДК экспрессировали мРНК TGF-β, то CD8− экспрессировали рецептор к данному цитокину.
Полученные данные свидетельствуют о целенаправленном участии различных субпопуляций ДК в индукции Treg. Это с одной стороны, а с дру-гой они говорят о ведущей роли в данном процессе цитокина TGF-β, кото-рый протекает на протяжении, по-видимому, всего онтогенеза.
Представляются интересными данные о том, что в индукции Treg кле-ток могут принимать участие не только интактные ДК, но и экзосомы от ДК. Показано, что введение крысам с экспериментальной аутоиммунной myasthenia gravis экзосом от ДК, обработанных atorvastatin, индуцировали накопление Treg и в тимусе, и в лимфатических узлах. При этом у крыс реги-стрировался положительный терапевтический эффект. По-видимому, эффект экзосом в данных опытах связан с наличием на них IDO.
Теоретически нельзя исключить, что вирусы при попадании в ДК мо-гут индуцировать в них толерогенную активность, которая выражается в их способности генерировать Treg. В частности показано, что ДК крыс, транс-фецированные аденовирусом с кодирующей доминантной формой IKK2 (dnIKK2) индуцировали образование CD4+CD25+ Treg, продуцирующих IL-10, TGF-β,IFN-γ, IL-2, индуцибильную iNOS, и подавляющих пролиферацию Т-клеток к аллоанигенам в культуре смешанных лейкоцитов. При этом, ока-залось, что в основном, за супрессорный эффект отвечала iNOS IL-10 TGF-β. Очевидно, эти данные могут представлять один из механизмов супрессорно-го влияния некоторых вирусов, связанных с непосредственным участием ви-руса в индукции. Cледует подчеркнуть, что отдельные нюансы индукции Treg в значительной степени зависят от нахождения ДК в какой-либо ткани или органе.
В проблеме роли ДК в индукции Treg следует учитывать и тот факт, что микроорганизмы могут манипулировать ДК, стимулируя их способность индуцировать Treg. Например, filamentous haemagglutinin (FHA) из Bordetella pertussis стимулирует продукцию в ДК IL-10, что способствует индукции дифференцировки Tr1 из наивных Т-клеток. Аналогично, Tr1 клет-ки могут быть генерированы их наивных Т-лимфоцитов в присутствии ДК, стимулированных фосфатидилсерином из Schistosoma mansoni.
На ранних этапах инфекции процесс воспаления контролируется ми-грирующими в очаг воспаления nTreg, которые должны ограничивать раз-витие врожденного иммунитета с помощью комбинированного действия IL-10 и CTLA-4, чтобы индуцировать продукцию IDO антиген-презентирующими клетками. Этот контроль врожденного иммунитета с уча-стием ДК и обуславливает в дальнейшем активацию Tr1 клеток, продуциру-ющих IL-10 и TGF-β. В свою очередь, Tr1 клетки могут ингибировать актив-ность Th2 клеток, которые задействованы в аллергическом ответе к грибкам.
Показано, что CD103+ ДК из мезентериальных лимфатических узлов мышей способны индуцировать Foxp3+ с участием в процессе индукцииTreg из наивных Т-клеток с помощью продуцируемого ими TGF-β и с участием метаболита витамина А ретиноиковой кислоты. Возможно, появление этой активности у CD103+ ДК связано с действием на них тимического стромаль-ного лимфопоэтина, а роль ретиноивой кислоты заключается в усилении экс-прессии Foxp3 в Treg. Можно подумать о том, что участие метаболита вита-мина А в данных условиях вызвано необходимостью усиления супрессорной активности Treg в районе кишечника против возможной реакции иммунной системы против как аутоантигенов, так и против микрофлоры кишечника, оказывающих положительное влияние на гомеостаз.
Следует еще раз подчеркнуть, что, как правило, разные регуляторные клетки могут выполнять свою роль на разных этапах инфекционного процес-са под “руководством” и при участии ДК, которые, возможно, с момента фа-гоцитирования антигена и последующей его презентации Т-клеткам, каким-то образом, определяют последовательность “включения” в процесс различных регуляторных клеток.

МНЕНИЕ ИММУНОЛОГА

Добрый день, уважаемый коллега! Отправьте данные по пациенту и бесплатно получите консультацию клинического иммунолога с нашего сайта. Юридически данное заключение можно рассматривать как телемедицинскую консультацию.