Процессы деятельности иммунной системы тесно связаны с рецептурным аппаратом клеток иммунитета. Они представлены разнообразными молекулами, расположенными на поверхности клеток, которые позволяют им распознавать чужеродные структуры (молекулы-мишени) и запускать им-мунный ответ. Их распознавания является ключевым моментом в активации иммунных клеток и эффективности защитной реакции. В зависимости от функции рецептора и их лигандов выделяют различные типы рецепторов (табл. 7). Мишенями (лигандами) служат консервативные структуры, общие для больших групп патогенов и распознаваемые рецепторами врожденного иммунитета PAMPs (pathogen-associated molecular patterns), молекулы, которые высвобождаются из поврежденных или некротических клеток — DAMP [danger-associated molecular patterns (образы опасности), эндогенные вещества клеток (белки теплового шока, белки S100, фибриллы амилоида-β, дефензины, кателицидины, галектины, аннексины, тимозины, цитокины (IL-1α и IL-33), хроматинсвязанный белок HMGB1, мо-чевая кислота и др.), образуемые при повреждении клеток и клеточном стрессе]. В зависимости от функции рецептора и их лигандов выделяют раз-личные рецепторы врожденного иммунитета. Помимо PAMP и DAMP, котоhые могут распознаваться разными рецепторами, иммунная система способ-на распознавать и индивидуально формировать рецепторы (иммуноглобулиновые и/или специальные TCR совместно с молекулами MHC II класса) к генетически чужеродным молекулярным структурам — антигенам (АГ). Это длительный и сложный процесс, зависящий от многих факторов, но способ-ный обеспечить распознавание молекулярной структуры любой природы. Принято выделять экзогенные и эндогенные АГ. Экзогенные АГ — инфекционные и инвазионные (паразитарные) молекулярные структуры вирусов, риккетсий, бактерий, грибов, одно- и многоклеточных паразитов и неинфекционные чужеродные белки; белоксодержащие соединения; антигены и гап-тены в составе пыли, пищевых продуктов, пыльцы растений, ряда лекарственных средств, перерабатываемые антиген-презентирующими клетками с презентацией АГ (Савченко А.А. с соавт., 2015). Подобные реакции могут запускать и собственные структуры организма, распознанные как чужерод-ные (поврежденные белки и содержащие белок собственные клетки, неклеточные структуры и жидкости организма при конъюгации с ними гаптенов в результате мутаций, приводящих к синтезу аномальных белков, при сбоях иммунной системы).
Помимо этого, имеются узкоспециализированные рецепторы, регулирующие активность NK-клеток (KAR и KIR NK-клеток), фагоцитоз макрофагов и нейтрофилов (Fcγ-рецептор), активирующих тучные клетки, базофилы и эозинофилы и запускающие аллергию (Fcε-рецептор), рецепторы цито-кинов и комплемента, обеспечивающие регуляцию клеток.
Таблица 7
Рецепторы клеток иммунной системы
| Рецептор | Лиганд | Функция |
| Главного комплекса гистосовместимости (MHC/HLA) | MHC класса I: экспрессируются на поверхности всех клеток организма MHC класса II: экспрессируются на АПК | Играет важную роль в организме при распознавании «своего» и «чужого», позволяют распознавать и реагировать на чужеродные антигены. |
| Рецепторы распознавания образов (PRR) | Патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP) и образцы опасности (DAMP) | Посредством производства цитокинов инициируют воспаление |
| Киллер-активируемые и киллер-ингибируемые рецепторы (KAR и KIR) | MHC I + молекулы стресса (MICA и MICB), лектины С-типа и пр. | Позволяют NK-клеткам идентифицировать аномальные клетки-хозяева (KAR) или подавлять несоответствующее разрушение клеток-хозяев (KIR) |
| T-клеточный (TCR) и В-клеточный (BCR) антигенраспознающие рецепторы | Нативные антигены. Пептиды, представленные в комплексе с MHC | Обнаруживают чужеродные антигены и инициируют иммунный ответ |
| Рецепторы комплемента | PAMPs патогенов, отсутствие ингибиторов комплемента | Позволяют фагоцитам и В-клеткам распознавать микробы и иммунные комплексы |
| Рецепторы Fc | Комплексы «эпитоп–антитело» | Стимулируют фагоцитоз |
| Цитокиновые в т.ч. хемокиновые рецепторы | Цитокины | Регулируют и координируют иммунные ответы |
Рецепторы для распознавания патогенов
Локальный иммунный ответ основан на распознавании чужеродных агентов с помощью специальных паттерн-распознающих рецепторов (PRR), которые представлены в основном на клетках врожденного иммунитета (макрофаги, моноциты, ДК, нейтрофилы, эпителиальные клетки и пр.). Они напрямую распознают специфические молекулярные структуры на поверхности патогенов, апоптотических клеток, поврежденных и стареющих клеток.
PRR состоят из доменов распознавания лиганда, промежуточных доменов и эффекторных доменов. Распознавая и связывая соответствующие лиганды через свои эффекторные домены, PRR привлекают адапторные молекулы, инициируя нижестоящие сигнальные пути для оказания множества эффектов: рекрутирование и высвобождение цитокинов, хемокинов, гормонов и факторов роста; индуцирование хронического воспаления; формирование воспалительного микроокружения; инициирование врожденного иммунного уничтожения и последующего приобретенного иммунного ответа с поддержанием баланса микроэкологии хозяина; удаление мертвых или мутировавших клеток. Распознавание и связывание PRR с лигандами не только имеет решающее значение в инициации и правильном функционировании врожденного иммунитета, но и опосредованно осуществляет своевременную инициацию антиген-специфического адаптивного иммунного ответа (Савченко А.А. с соавт., 2017).
По функции все PRR могут быть разделены на сигнальные и эндоцитозные (рис. 13).
Первая группа рецепторов позволяет выявлять патоген-ассоциированные молекулярные структуры (PAMP) и/или молекулярные структуры, связанные с повреждением, — DAMP, что сопровождается продукцией цитокинов и запуском воспаления. Вторая группа рецепторов — эндоцитозные PRR — обеспечивает процессы фагоцитоза и последующую доставку патогена в лизосомы (начало адаптивного иммунного ответа) и активирует эффероцитоз (узнавание и поглощение апоптотических клеток).
По гомологии белковых доменов PRR можно разделить на пять типов:
- Toll-подобные рецепторы (TLR);
- рецепторы, подобные домену олигомеризации нуклеотидов (NLR);
- индуцируемые ретиноевой кислотой ген-I-подобные рецепторы (RLR);
- лектиновые рецепторы C-типа (CLR);
- отсутствующие в меланоме-2 (AIM2)-подобные рецепторы (ALR).
Особым сенсором является стимулятор генов интерферона (STING).
Toll-подобные рецепторы (TLR) — это класс сигнальных клеточных патогенраспознающих рецепторов с одним трансмембранным фрагментом, способных распознавать патоген-ассоциированные молекулярные структуры (PAMP), специфичные для больших групп патогенов, и/или молекулярные структуры, связанные с повреждением, с последующим продуцированием и секрецией различных провоспалительных и противовирусных факторов. Они играют ключевую роль во врождённом иммунитете. Рецепторы, как правило, локализуются на клеточной мембране, но могут быть и внутри клетки. Набор TLR варьирует в зависимости от типа клетки (табл. 8).
Toll-подобные рецепторы
Рецептор | Лиганд | Локализация | Экспрессия на клетках |
Расположены на клеточной поверхности | |||
TLR1 CD281 | Различные триациллипопептиды | Бактерии | Моноциты/макрофаги, ДК, B-лимфоциты |
TLR2 CD282 | Гликолипиды, липопротеины, липопептиды, липотейхоевая кислота | Бактерии | Моноциты/макрофаги, миелоидные ДК, тучные клетки |
Пептидогликан | Грам(+) бактерии | ||
HSP70 | Клетки хозяина | ||
Зимозан | Грибы | ||
TLR4 CD284 | Липополисахарид | Грам(-) бактерии | Моноциты/макрофаги, миелоидные ДК, тучные клетки |
Белки теплового шока Hsp60 и Hsp70 | Бактерии, клетки хозяина | ||
Фибриноген, фрагменты гепарансульфата и гиалуроновой кислоты | Клетки хозяина | ||
Белковая оболочка вирусов | Вирусы | ||
TLR5 TIL3 | Флагеллин | Бактерии | Моноциты/макрофаги, ДК, эпителий кишечника |
TLR6 CD286 | Диациллипопептиды | Микоплазма | Моноциты/макрофаги, тучные клетки, B-лимфоциты |
TLR10 CD290 | Неизвестно | Неизвестно | Моноциты/макрофаги, B-клетки |
Внутриклеточная локализация | |||
TLR3 CD283 | Двухцепочечная РНК, полимер — поли (I:C) | Вирусы | ДК, B-лимфоциты |
TLR7 | Имидазохинолин, локсорибин (аналог гуанозина), бропиримин | Синтетические компоненты | Моноциты/макрофаги, плазмоцитоидные ДК, B-лимфоциты |
Одноцепочечная РНК | Вирусы | ||
TLR8 CD288 | Синтетические компоненты; одноцепочечная РНК | Вирусы | Моноциты/макрофаги, ДК, тучные клетки |
TLR9 CD289 | Неметилированные участки CpG ДНК | Бактерии | Моноциты/макрофаги, плазмоцитоидные ДК, B-лимфоциты |
TLR представляют собой трансмембранные гликопротеины типа I и состоят из внеклеточной области, трансмембранной области и внутриклеточной области (TIR-домен). Внеклеточная область содержит повторы, богатые лейцином (LRR), которые ответственны за распознавание специфических лигандов и выполняют распознавание внеклеточного паттерна. TLR активируются различными лигандами. Типы TLR перекрывают практически весь спектр структурных компонентов бактерий, вирусов и грибов. После активации TLR происходит их олигомеризация. Олигомерный рецептор способен связывать несколько внутриклеточных адаптерных белков, которые обеспечивают последующую передачу сигнала. Всего существует пять адаптерных белков с TIR-доменом: MyD88, TIRAP, TRIF, TRAM и SARM. Различные рецепторы имеют свой набор этих адаптерных белков, необходимых для передачи сигнала. Адаптерные белки связываются со специфическими ферментами-киназами (IRAK1, IRAK4, TBK1 или IKKi), которые значительно усиливают сигнал и приводят в итоге к индукции конкретных генов, которые определяют воспалительный ответ клетки.
NOD-подобные рецепторы (NLR) — это группа внутриклеточных сенсоров врожденного иммунитета, которые распознают патоген-ассоциированные молекулярные структуры (PAMPs) и повреждения внутри клетки. Так же как TLR они играют ключевую роль в активации иммунного ответа на инфекции и повреждения. NLR большое семейство внутриклеточных рецепторов, имеющих общий консервативный центральный нуклеотидсвязывающий домен олигомеризации (NACHT), С-концевую область, содержащую богатые повторы лейцина (LRR), участвующие в распознавании молекулярных паттернов, и вариабельный N-концевой эффекторный домен (табл. 9).
Таблица 9
NOD-подобные рецепторы
Семейство | Рецептор | Белковая структура | Функции |
NLRA | CIITA |
| Экспрессия гена МНС II класса
|
NAIP |
| Распознавание PAMP, ингибирование апоптоза, активация воспаления NLRC4 Inflammasome | |
NLRC | NOD1 |
| Активация NF-кВ, вызывает апоптоз и аутофагию, кишечный гомеостаз |
NOD2 |
| Активация NF-кВ, регуляция IFN и аутофагии, кишечный гомеостаз | |
NLRC3 |
| Ингибирование Т-клеток | |
NLRC4 |
| Активация воспаления | |
NLRC5 | Экспрессия MHC I класса, регуляция врожденного иммунного ответа | ||
NLRP | NLRP1 |
| Активация воспаления |
NLRP2 |
| Эмбриогенез, инфламмасома (?), негативный регулятор NF-kB | |
NLRP3 | Активация воспаления | ||
NLRP4 | Аутофагия. NF-kB и регулирование IFN | ||
NLRP5 | Эмбриогенез | ||
NLRP6 | Отрицательный регулятор NF-кВ и IL 1, каноническая и неканоническая инфламмасома | ||
NLRP7 | Отрицательный регулятор IL1 | ||
NLRP8 | Неизвестный | ||
NLRP9 | Активация воспаления в ответ на Roatviurs? | ||
NLRP10 |
| Отрицательный регулятор каспазы-1
| |
NLRP11 |
| Отрицательный регулятор путей NF-кВ и IFN | |
NLRP12 | Негативный регулятор канонического и неканонического путей NF-кВ | ||
NLRP13 | Неизвестный | ||
NLRP14 | Сперматогенез | ||
NLRX | NLRX1 |
| Индукция АФК, регуляция NF-кВ и IFN и воспаление |
В соответствии со структурой их N-концевых областей NLR делятся на подсемейства:
NLRA содержит кислый домен трансактивации (AD) (подсемейство),
NLRB — домен, подобный бакуловирусным ингибирующим повторам (BIR),
NLRC — домен активации и рекрутирования каспазы (CARD), NLRP – пириновый домен (PYD),
NLRX1 — содержащий сигнал локализации митохондрий.
Функционально NOD-подобные рецепторы можно выделить как:
– транскрипционные трансактиваторы, к ним относятся CIITA, активирующий транскрипцию MHC-II, и NLRC5, контролирующий базальную экспрессию гена MHC I и индукцию IFNγ;
– активаторы путей NF-κB и MAPK — NOD1 и NOD2, которые распознают
компоненты бактериальных пептидогликанов и мурамилдипептид и через пути NF-κB и
MAPK индуцируют продукцию провоспалительных цитокинов;
– активаторы воспаления — NLRP1, NLRP3, NLRP6 и NLRC4, участвующие в формировании инфламмасомы, которые приводят к активации каспазы 1, необходимой для созревания IL-1β и IL-18, а также усилению сигнальных путей NF-κB, JNK и p38 MAPK. Эти NLR обеспечивают активную секрецию провоспалительных цитокинов и хемокинов в пораженном участке, а также опосредуют пироптозную гибель клеток;
– регуляторные NLR — NLRP2, NLRC3, NLRP4, NLRP6, NLRP7, NLRP10, NLRP12 и NLRX1, которые участвуют в негативной регуляции про-воспалительных реакций путем ограничения секреции IL-1β, передачи сигналов NF-kB и IFN I типа (IFN-I), ингибирующие функции инфламмасом.
RIG-I-подобные рецепторы (RLR)
Индуцируемые ретиноевой кислотой рецепторы, подобные гену I, являются цитозольными РНК-сенсорами, важными для инициации противовирусного иммунитета. Это семейство рецепторов распознавания цитоплазматического паттерна для внутриклеточной вирусной РНК обеспечивает защиту от вирусных инфекций в большинстве тканей, являются ключевыми игроками в распознавании и борьбе с вирусными инфекциями, обеспечивая ранний и эффективный врожденный иммунный ответ.
Выделяют три разновидности RLR: RIG-I, MDA5 (белок 5, ассоциированный с дифференцировкой меланомы) и LGP2 (белок лаборатории генетики и физиологии 2). Они содержат структурно консервативную DExD/H-box РНК-хеликазу и С-концевой домен. При этом RIG-I, MDA5 за счет CARD-домена способны индуцировать клеточный ответ. LGP2 неспособен сам инициировать ответ, но необходим для эффективного антивирусного клеточного ответа, опосредованного RIG-I и/или MDA5 во время острой стадии инфекции, и ограничивает передачу сигналов во время разрешения инфекции (табл. 10).
