Мононуклеарные фагоциты

Мононуклеарные фагоциты по их онтогенезу, расположению, функциям и фенотипу можно разделить на 3 группы: моноциты, макрофаги и дендритные клетки. 

Макрофаги и другие антигенпрезентующие клетки, находящиеся в большом количестве в слизистых и коже где распознают и фагоцитируют патогены. В последующем они с помощью протеолитических ферментов расщепляя патоген на пептидные фрагменты (процессинг) и в комплексе с молекулой MHC II класса представляют фрагменты патогена (АГ) на поверхность клетки (презентация АГ), тем самым запускают процесс нейтрализации патогенов по распознаванию уникальной чужеродной структуры (АГ). На уровне MALT под эпителием в lamina propria находятся изолированные лимфоидные фолликулы, куда и доставляется АГ дендритными клетками. Находящиеся там T-хелперы (Th1, Th2 и Th17) и В-лимфоциты инициируют гуморальный адаптивный иммунный ответ. В основном синтезируется IgA (70% синтеза всех иммуноглобулинов). Практически все IgA поступают на слизистые поверхности в виде димеров. В связи со своей структурой (закрытые Fc-фрагменты) sIgA ограничивает нормальную микрофлору от воздействия комплемента и гранулоцитов. 

Учитывая, что система барьерных тканей тесно связана с регионарны-ми лимфатическими образованиями: лимфатическим узлами, аппендиксом, миндалинами и пр. Это позволяют перевести иммунный ответ с местного уровня на системный. С другой стороны часть антиген-специфических клеток выходит в системный кровоток и расселяется (хоминг) в другие участки MALT, формируя на месте синтез АТ на данный АГ чем и обеспечивается глобальная защита всех барьерных тканей. Эффект действия пробиотиков можно объяснить в том числе и этим механизмом.

 

Макрофаги основные клетки мукозального иммунитета. Макрофаги представляют собой крупные клетки, которые присутствуют во всех органах и тканях, где может произойти микробное вторжение или накопление инородных частиц. В зависимости от местоположения имеют разные названия: моноциты — костный мозг / кровь, клетки Купфера – печень, гистиоциты — лимфатические узлы и соединительная ткань, микроглия — центральная нервная система, остеокласты – кость, внутриклубочковые мезангиальные клетки – почки, альвеолярные макрофаги – легкие, макрофаги красной пульпы – селезенка и т.д.. 

По происхождению необходимо выделять популяцию тканевых (или резидентных) макрофагов и макрофаги моноцитарного (костномозгового) происхождения. Тканевые макрофаги заселяют ткани в период эмбриогенеза и поддерживают свою численность за счёт пролиферации. Это долгоживу-щие клетки имеют выраженную тканеспецифичность и превалируют по чис-ленности над моноцитарными макрофагами, однако с возрастом организма их доля уменьшается. 

Под воздействием различных сигнальных молекул макрофаги активи-руются с формированием различных функциональных фенотипов .

Мононуклеарные фагоциты

Традиционно макрофаги разделяют на «классически активированные» макрофаги (М1 фенотип) и «альтернативно активированные» макрофаги (М2 фенотип), что позволило сформулировать гипотезу об их поляризации (по типу Th1/Th2). Однако накопившиеся сведения про другие типы макрофагов, которые отличались от фенотипов М1- и М2- макрофагов и метаболическое перепрограммирование макрофагов из М1 в М2 и наоборот не позволяют однозначно определять различные типы макрофагов. Тем не менее, на основе их функции и ключевых маркеров можно выделить популяцию М1 и 4 популяции М2 макрофагов.

М1 макрофаги формируются под воздействием PAMP, DAMP и про-воспалительных цитокинов (IFN-γ, TNF). Эти клетки обладают высокой фаго-цитарной активностью, что позволяет им нейтрализовать любые патогены и фагоцитировать апоптозные нейтрофилы и другие клетки, обильно продуци-руют цитокины. Альтернативно активированные макрофаги M2 формируют-ся при стимуляции их интерлейкинами, глюкокортикоидами, иммунными комплексами, агонистами TLR и др. Они мигрируют в зоны инвазии гельмин-тов, скапливаются в очагах фиброза, в заживающих ранах кожи и опухолях. На основе их функции и ключевых маркеров M2 макрофаги разделены на че-тыре отдельных типа — M2a, M2b, M2c и M2d. 

М2а наблюдаются вокруг личинок гельминтов и простейших, аллер-гены которых индуцируют иммунный Тh2 ответ, сопровождающийся про-дукцией IL-4 и IL-13. 

М2b функционально близки к М1 макрофагам, продуцируют провос-палительные медиаторы, но и IL-10, усиливают продукцию антител. 

М2с макрофаги обладают супрессивными свойствами – тормозят ак-тивацию и пролиферацию СD4+-лимфоцитов, вызванную антигенной стиму-ляцией и способствуют элиминации активированных Т-клеток. 

M2d особая группа макрофагов, формирующиеся в ответ на IL-6 и аденозины. Эти макрофаги также рассматриваются как ассоциированные с опухолью макрофаги (TAM). Они стимулируют миграцию раковых клеток, образование метастазов и ангиогенез. 

Популяция макрофагов моноцитарного происхождения короткоживу-щая, однако их количество резко увеличивается при воспалении и нормали-зуется по его окончании. Это независимые друг от друга популяции выпол-няют многочисленные функции. 

Во-первых, удаление умирающих или мертвых клеток и клеточного мусора. Во-вторых, играют решающую роль в инициации иммунного ответа, представляя антигены. В-третьих, за счет синтеза широкого спектра цитоки-нов макрофаги регулируют развитие воспаления, мукозальный, врожденный и адаптивный иммунные ответы. Синтезируя протеин C, тромбомодулин, тканевой фактор, фактор VII, фактор XIII и ингибитор активатора плазмино-гена, регулируют гемостаз.

Моноциты – самые крупные из лейкоцитов клетки с крупным бобо-видным ядром и большим количеством цитоплазмы, в которой находится внушительное количество лизосом. Число в крови 80−600 клеток в 1 мм³ (2 — 10% всех лейкоцитов). Помимо фагоцитоза в нормальных условиях попол-няют пул резидентных макрофагов, в ответ на сигналы воспаления мигри-руют в ткани с последующей дифференцировкой в макрофаги или дендрит-ные клетки для осуществления иммунного ответа и/или поддержания общего количества. В стабильном состоянии выполняют фагоцитоз. Фагоцитоз, ан-тигенпрезентация и секреция цитокинов обеспечивают одну из ключевых ро-лей моноцитов в иммунном ответе, особенно при бактериальной инфекции. Благодаря секреции факторов роста хемокинов и IL-10 (основной противо-воспалительный цитокин) моноциты активно участвуют в репаративных процессах, кроветворении, гемостазе и фибринолизе. Выделяют как минимум 3 типа моноцитов:

Моноциты

 

Популяция

Фенотипическая характеристика

Функция

Классические моноциты

CD14 ++ CD16 —

Высокая фагоцитарная активность апоптотических телец, опсонизированных патогенов, за счет выраженной экспрессии рецепторов-мусорщиков, слабая антигенпрезентация

 

Неклассические моноциты

CD14 + CD16 ++

Основные функции – презентация антигенов и продукция провоспалительных цитокинов TNFα, IL-1β, IL-12, IL-10. Слабо выражен фагоцитоз

 

Переходные

моноциты

CD14 ++ CD16 +

Эти клетки образуются в результате активации и дифференцировки классических моноцитов. Их основные функции: IgG опосредованный фагоцитоз, распознавание PAMP и синтез цитокинов (противовоспалительные цитокины (TNFα, IL-1β и пр.) и IL-10), антигенпрезентация. Низкая экспрессия рецепторов-мусорщиков, участвующих в репаративных процессах (синтезируют факторы роста, хемокины)

Дендритные клетки — это крупные круглые или овальные клетки с эксцентрически расположенным ядром и многочисленными разветвленны-ми отростками. Являются посредниками между врожденным и адаптивным иммунитетом, т.к. представляют Т- и В-лимфоцитам обработанный антигенный материал. Группа достаточно гетерогенная, до сих пор неясно сколько существует подтипов дендритных клеток, тем не менее выделяют нескольких подтипов с уникальными функциями, которые имеют разные фенотипические маркеры и разные функциональные свойства.

Миелоидные дендритные клетки 1-го типа (cDC1) располагаются в периферических тканях и в лимфоидных органах (Т-клеточные области), имеет более низкую миграционную способность, чем cDC2. Обладают высокой способностью презентовать антигены через MHC класса I стимулируют поляризацию наивных CD4 Т-клеток как в клетки Th1, так и в клетки Th2, способствуют дифференцировке цитотоксических CD8 T-клеток. Стимулируют продуцию интерфероны III типа, тем самым обеспечивая противовирусную защиту.

Мононуклеарные фагоциты

Подтипы дендритных клеток

Миелоидные дендритные клетки 2-го типа (cDC2) — основная попу-ляция миелоидных дендритных клеток крови, тканей и лимфоидных органов (Т-В-клеточные зоны) человека. Оснащены широким спектром лектинов, TLR, NOD- и RIG-I-подобных рецепторов, хорошо распознают и презентуют антигены микобактерий и других патогенов. Секретируют IL-23, IL-1, TNF, IL-8 и IL-10, но слабо синтезируют интерфероны I и III типа. Мощные активаторы Th1, Th2, Th17 и CTL. Обладают выраженной способностью инду-цировать Th17 ответы, что, вероятно, связано с способностью секретировать IL-23. Являются мощными индукторами Т-фолликулярных хелперных (Tfh) клеток. cDC2 из-за высокой экспрессии интегрина αvβ8 индуцируют CD4 Treg. 

Недавнее исследование по Clec10A (CD301) выделили две популяции cDC2 (Clec10A+ и Clec10A-), присутствующие в селезенке человека. Однако пока неясно, что это разные подмножества или разные клеточные состояния.

Неклассические моноциты также рассматриваются как предшественники cDC2. Они доминируют по составу клеток при перитоните, воспалительных заболеваниях кишечника, синовитах, экземе, псориазе, аллергических реакциях, хотя нет полной ясности о грани между моноцитами, макрофагами и DC.

Плазмацитоидные дендритные клетки (pDC) – в основном присутствуют в лимфоидных органах, в периферических тканях их практически нет. После активации часть pDC специализируется на секреции IFN I типа, другая 

Фенотипические маркеры субпопуляций дендритных клеток

 

Маркеры

cDC1

cDC2

pDC

DC3

Mo-DC

CADM1

+

CD1a

-/+

+

CD1c

+

+

+

CD5

+/+++

?

CD11c

+

++

++

++

CD14

+/+++

+

CD64

-/+

?

+

CD88

+

CD123

+

CD141

++

+

+

+

CD163

+

CD172a

+

?

+

CD226

+

+

CD301

+

+

+

CD303

+

CD304

+

CD370

+

FcεRI

+

+

+

XCR1

+

CADM1 — молекула клеточной адгезии 1, FcεRI — высокоаффинный рецептор иммуноглобулина Е,
XCR1 — хемокиновый рецептор 1

часть формируется как антигенпрезентирующие клекти. pDC распознавая инфицированные вирусом клетки через межклеточный контакт, запускают длительный ответ IFN без появления антигенпрезентирующей популяции. При активации они становятся мощными стимуляторами CD4 Т-клеток в сторону поляризацию Th1, но являются слабыми стимуляторами дифферен-цировки цитотоксических CD8 Т-клеток. pDC также способны индуцировать CD4 Treg

Функциональные свойства дендритных клеток

 

 

Функция

cDC1

cDC2

pDC

DC3

Mo-DC

Перекрестная

презентация

Да

Да

Да

?

Да

Презентация MHC II

Да

Да

Да

Да

Да

Индукция цитотоксических CD8 Т-клеток

Да

Да

Ограничено

?

Да

Индукция клеток Th1

Да

Да

Да

Да

Да

Индукция клеток Th2

Да

Да

Нет

Нет

?

Индукция клеток Th17

Нет

Да

Нет

Да

Да

Индукция клеток Tfh

Нет

Да

Нет

?

Да

Индукция Treg

Нет

Да

Да

?

?

Секреция IL12

Ограничено

Да

Нет

Да

Да

Секреция IL23

Нет

Да

Нет

Да

Да

Секреция интерферона I типа

Нет

Нет

Да

Нет

Нет

Секреция интерферона III типа

Да

Нет

Да

?

Нет

Дендритные клетки 3-го типа (DC3). Имеет общие черты как с DC2, так и с моноцитами, но онтогенетически и функционально отличается как от DC2, так и от моноцитов, характеризуются коэкспрессией CD1c и CD163. Все подмножества cDC активируют Т-клетки, но DC3 обладает заметной активностью по поляризации CD8+ T-клеток в CD8+ CD103+ Т -клетки рези-дентной памяти (TRM). DC3 очень мало в крови и тканях, однако у больных системной красной волчанкой, меланомой у пациентов с тяжелой формой COVID-19 их циркуляция в крови повышены. Однако потенциальная роль DC3 в физиопатологии этих заболеваний неясна и еще предстоит охарактеризовать их присутствие в лимфоидных органах и периферических тканях. 

DC3 может также стимулировать пролиферацию наивных CD8 T-клеток и их экспрессию маркеров созревания, но могут ли они на самом деле перекрестно презентировать антигены, еще предстоит определить. Также DC3 обладают превосходной способностью индуцировать резидентные в тканях Т-клетки памяти. 

Подобно cDC2 DC3 способны секретировать IL-12 и IL-23, а подобно моноцитам продуцируют большое количество IL-1β

Моноцитарные воспалительные дендритные клетки (moDC) имеют общие фенотипические маркеры с макрофагами, происходящими из моноцитов, поэтому их сложно отличить друг от друга. Ключевой особенностью moDC является их дендритная морфология, сходная с классическими DC, тогда как у макрофагов большой объем цитоплазмы с многочисленными фагоцитарными вакуолями. Функционально moDC в отличии от макрофагов спо-собны стимулировать активацию наивных CD4 Т-клеток предпочтительно индуцируя Th17 или Th1. В кожи, синовиальной и перитонеальной жидкости moDC эффективно индуцирует поляризацию Tfh. Они также эффективны для индукции дифференцировки эффекторных цитотоксических CD8 T-клеток. Подобно cDC2 moDC специализируются на секреции IL-23 и IL-12p.

Основная локализация moDC кожа, брюшина, кишечник и легких чис-ло который значительно увеличивается при атопическом дерматите и псори-азе, в плевральном выпоте при туберкулезе, у пациентов с болезнью Крона и при различных локализациях рака.

Переходные дендритные клекти (tDC) или AXL+ SIGLEC6+ DC. Демонстрируют промежуточный фенотип между cDC и pDC, и DC3, близки по фенотипу к moDC, идентифицированы в крови как субпопуляция CD123 + DC. Они обнаруживаются в лимфоидных органах, но при воспалении рекрутируются в периферические ткани. Поскольку они могут дифференцировать-ся в cDC2 и pDC они были предложены в качестве предшественников DC или «переходной» популяции между pDC и cDC2, поэтому нет единого мнение о том, что это отдельная или промежуточную популяция.

Клетки Лангерганса (LC) – представляют собой специализированные дендритные клетки, обитающие в базальном эпидермисе и других много-слойных плоскоклеточных эпителиях. В отличии от других дендритных кле-ток их развитие уникально в том, что сформировавшись в эмбриональном гемапоэзе в печени, LC способны к локальному самообновлению, независимо от костного мозга. 

Основная роль LC заключается в поддержании эпидермального здоровья кожи, формирования толерантности к комменсалам, сохраняя при этом способность реагировать на отдельные внутриклеточные патогены и вирусы при воспалительных состояниях.

вверх

Заказать обратный звонок