Важную роль во взаимодействии с патогенами принадлежит иммуно-логической толерантности. Это состояние невосприимчивости иммунной си-стемы к веществам или тканям, способным вызывать иммунный ответ в дан-ном организме. В настоящее время существует множество различных опре-делений понятия «иммунологическая толерантность», некоторые из них при-водятся ниже. Иммунологическая толерантность:
— отсутствие иммунного ответа при наличии в организме антигенов (толерогенов), доступных лимфоцитам;
— специфическая ареактивность к какому-либо антигену, индуцирован-ная предшествующим контактом с этим антигеном (на уровне организма или иммунной системы);
— отсутствие активации лимфоцитов (и, соответственно, продукции эф-фекторных молекул) при наличии специфического антигена (на уровне от-дельных клонов клеток иммунной системы).
В чем состоит биологический смысл иммунологической толерантно-сти?
1. В ходе развития лимфоцитов в центральных органах иммунной си-стемы, в результате реаранжировки генов возникают уникальные Т- и В- клеточные рецепторы. Поэтому каждая клетка – Т- или В-лимфоцит – УНИ-КАЛЬНА, что является ключевым отличием этих клеток от клеток врожден-ного иммунитета.
2. Так как реаранжировка генов рецепторов носит «случайный» ха-рактер, образующися при этом Т- и В- лимфоциты способны к распознава-нию любых антигенов, включая антигены собственного организма, то есть «аутоантигены». Именно это может приводить к развитию аутоиммунных заболеваний. Если по каким-то причинам АПК презентирует аутоантигены при наличии 2 и 3 сигналов (ко-стимуляции и цитокинового), «свое» распо-знается системой приобретенного иммунитета как «чужое».
3. Именно поэтому при созревании Т- и В-клеток необходимы меха-низмы «селекции» — индукция «центральной» толерантности, формирование «периферической» толерантности или контроль за потенциальными «бегле-цами», В-клетками, которые изменяют специфичность своего рецептора в ходе развития иммунного ответа.
Центральная (иногда называет «естественная») толерантность — это совокупность механизмов, направленных на уничтожение аутореактивных клеток в центральных лимфоидных органах (тимус и красный костный мозг) в ходе их (клеток) созревания и дифференцировки. ОДНАКО в ходе этого процесса часть аутореактивных клеток может избегать апоптоза. К механиз-мам индукции центральной толерантности относятся: негативная селекция клеток; редактирование рецепторов (для В-лимфоцитов), а также формиро-вание «натуральных» или «тимических» Treg, которые способны распозна-вать собственные антигены и блокировать развитие иммунного ответа на них при помощи механизмов, которые детально описаны нами в разделе, посвя-щенном данной популяции Т-лимфоцитов.
Центральная иммунологическая толерантность обусловлена отрица-тельной селекцией аутореактивных клонов лимфоцитов. и развивается в про-цессе онтогенеза за счет уничтожения аутореактивных клонов Т- и В- лимфоцитов. Классическим примером формирования толерантности к собственным антигенам организма является процесс «негативной» селекции тимоцитов (будущих Т-лимфоцитов) в тимусе. Так, в ходе позитивной селек-ции сигнал к выживанию получают клетки, способные распознавать молеку-лы МНС в ассоциации с собственными антигенами организма и как след-ствие, проводить сигнал от TсR. Остальные тимоциты не получают необхо-димый сигнал от TcR и в дальнейшем гибнут путем апоптоза. Клетки, про-шедшие положительную селекцию, т.е. сформировавшие функционально-активный Т-клеточный рецептор, проходят следующий этап отбора, полу-чившего название «негативной» селекции. В ходе этого процесса происходит оценка интенсивности сигнала от TcR, который формируется при распозна-вании аутоантигенов, то есть собственных антигенов организма, экспресси-рующихся на строме тимуса. Ключевая роль в негативной селекции отводит-ся антиген-презентирующим и эпителиальным клеткам. Медуллярные тими-ческие эпителиальные клетки экспрессируют ядерный белок, называемый AIRE (аутоиммунный регулятор, от англ. «autoimmune regulator»), который, как считается, способен на низком уровне индуцировать в тимусе экспрессию множества генов. Белковые продукты этих генов обычно экспрессируются только в определенных периферических органах и тканях и называются «тканеспецифичные» антигены. Экспрессия в тимусе «тканеспецифичных» антигенов делает их доступными для презентации и распознавания незрелы-ми Т-клетками. Возможно, что именно этот механизм обеспечивает негатив-ную селекцию и удаление аутореактивных клонов и формирование пула ти-мических регуляторных Т-клеток, способных подавлять ответ на собствен-ные антигены организма в периферических лимфоидных органах. Косвен-ным подтверждением такого механизма селекции и роли AIRE в формирова-нии центральной толерантности является тот факт, что мутации в гене, коди-рующем белок AIRE, приводят к развитию аутоиммунного полиэндокринно-го синдрома.
В ходе негативной селекции высокоаффинное связывание TcR с комплексом «аутоантиген-МНС» генерирует сильный сигнал, запускающий в тимоцитах процесс апоптоза. Слабый сигнал свидетельствует о низкой аф-финности связывания TcR с аутоантигеном, что дает возможность клетке продолжить свое развитие. В то же время «промежуточные» значения этого сигнала способствуют формированию тимических или натуральных регуля-торных Т-лимфоцитов. Следует особо подчеркнуть, что тонкие механизмы негативной селекции в настоящее время недостаточно хорошо изучены, и наши представления об этом носят в значительной степени теоретический ха-рактер.
Периферическая толерантность — это совокупность механизмов, направленных на уничтожение аутореактивных клеток в периферических лимфоидных органах (лимфатические узлы, Пейеровы бляшки и т.д.) при инициации иммунного ответа.
Периферическая толерантность — элиминация «беглецов» (Т- и В-клеток) и вновь образованных после соматических гипермутаций аутореак-тивных В- клеток. Ведущую роль в регуляции механизмов поддержания пе-риферической толерантности играют «аутореактивные» Treg. При генетиче-ских дефектах, затрагивающих развитие Treg-клеток, аутоиммунные реакции проявляются наиболее сильно. Это наблюдается у больных с IPEX-синдромом (врожденные иммунодефицит, X-ассоциированная иммунная ди-срегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия), который развивается в ре-зультате мутации гена FOXP3/Foxp3 и связан с множественными аутоим-мунными реакциями. Как уже нами отмечалось ранее, Foxp3 является клю-чевым маркером регуляторных Т-клеток, который регулирует формирова-ние в тимусе и поддержание пула Treg на периферии, а также крайне важен для реализации супрессорных функций этих клеток.
Периферическая толерантность реализуется за счет следующих меха-низмов:
— делеция клона. Лимфоциты, связавшие антиген вместо активации, по-гибают в результате апоптоза;
— анергия клона. Лимфоциты, связавшие антиген вместо активации, входят в состояние «неотвечаемости» из-за отсутствия 2-го сигнала (ко-стимулирующих молекул) со стороны АПК;
— проявление эффекторных свойств Treg (продукция противовоспали-тельных цитокинов, образование аденозина и широкий спектр контактных взаимодействий с клетками-мишенями).