Глава 5. Элиминация и регенерация

Важнейшая роль в исходе любого иммунного ответа принадлежит инактивации и удалению из организма как самого антиген-чужеродного вещества, так и конечных продуктов его распада. Нарушение, связанное с элиминацией, приводит к накоплению в организме токсических веществ, развитию интоксикации и вторичному повреждению клеток и тканей.

Процесс элиминации токсических веществ достаточно сложный. В организме человека его осуществляет большое количество клеток и органов. Прежде всего, инактивация и элиминация патогенных агентов, иммунных комплексов и других продуктов иммунного ответа осуществляются макрофагами с помощью фагоцитоза. Основное значение в элиминации продуктов распада имеют поглотительно-выделительные функции печени и выделительные функции почек, а также региональный кровоток, который способствует элиминации продуктов распада из ткани (рис.37).

Рис.37. Жидкостные пространства организма человека
Рис.37. Жидкостные пространства организма человека

Как отмечалось выше, фагоцитоз начинается с накопления фагоцитарных клеток в очаге воспаления. Результатом внутриклеточного переваривания могут быть два варианта исхода (процесс переваривания описан выше):

  • адекватное дозированное освобождение лизосомальных ферментов ведет к разрушению только объекта фагоцитоза, а сам фагоцит остается интактным;
  • чрезмерное выделение лизосомальных ферментов приводит к разрушению, как объекта фагоцитоза, так и самого фагоцита с последующей утилизацией этих клеток другими фагоцитами.

Переваренные продукты инактивированного антиген-чужеродного вещества, соединяясь со специфическими АТ, образуют иммунные комплексы (ИК). Образование ИК – это естественная реакция, направленная на выведение из организма чужеродного АГ и сохранение гомеостаза. ИК поступают в интерстициальное (межклеточное) пространство. Это одно из трех водных пространств организма, которое связано, с одной стороны, через клеточные стенки с внутриклеточным пространством, с другой стороны через обширную поверхность стенок капилляров, высокопроницаемых для воды и электролитов, с внутрисосудистым пространством.

Интерстициальная жидкость представляет собой внешнюю среду для большинства клеток организма. Состав ее, несмотря на существенные изменения в поглощении и выделении различных веществ клетками, колеблется незначительно. Состав плазмы и интерстициальной жидкости различается только в отношении белков, так как их крупные молекулы не могут свободно проходить через стенку капилляров. Белки и жидкость из межклеточного пространства собирает система лимфатических сосудов, т.е. под действием эффективного фильтрационного давления 0,5 % общего объема плазмы, протекающей через капилляры, переходит в области артериального конца капилляра в интерстициальное пространство. Поскольку эффективное реабсорбционное давление несколько меньше, чем фильтрационное, лишь 90 % этого объема реабсорбируются в венозном конце капилляра, а остальные 10 % удаляются из интерстициального пространства через лимфатические сосуды. Таким образом, происходит своеобразная фильтрация межклеточного пространства. Средняя скорость фильтрации во всех капиллярах организма составляет около 14 мл/мин, или 20 л в сут. Скорость реабсорбции равна примерно 12,5 мл/мин, т.е. 18 л в сут. По лимфатическим сосудам оттекает 2 л в сутки. При этом объем всей интерстициальной жидкости составляет около 10 л. Необходимо отметить, что при нарушении микроциркуляции сильно увеличивается вторичная интоксикация.

Система лимфатических сосудов состоит из лимфатических капилляров, которые собираются в более крупные лимфатические сосуды, впадающие в вены. Главные лимфатические сосуды, открывающиеся в вены, – это грудной лимфатический проток и правый лимфатический протоки. Стенки лимфатических капилляров образованы однослойным эндотелием, через который легко проходят растворы электролитов, углеводы, жиры и белки. В стенках более крупных лимфатических сосудов имеются гладкомышечные клетки и такие же клапаны, как в венах. По ходу сосудов расположены лимфатические узлы, которые задерживают наиболее крупные частицы, имеющиеся в лимфе. Лимфатические сосуды – это дополнительная дренажная система, по которой тканевая жидкость стекает в кровеносное русло. Основная функция лимфатической системы заключается в удалении из интерстициального пространства тех белков и других веществ, не реабсорбирующихся в кровеносных капиллярах. Именно нормальная микроциркуляция обеспечивает первый этап дезинтоксикации. Наоборот изменение процессов микроциркуляции ведет к нарушениям в доставке питательных веществ и кислорода к тканям и клеткам, удалению из них углекислоты и «шлаков».

В соответствии с общепринятой классификацией расстройства микроциркуляции разделяют на внутрисосудистые нарушения, связанные с изменением самих сосудов, и внесосудистые.

Внутрисосудистые нарушения. Наиболее важные – расстройства реологических особенностей крови в связи с изменением суспензионной стабильности клеток крови и ее вязкости. К ним частично относятся нарушения свертывания крови и образование гемокоагуляционных микротромбов, а также нарушение перфузии крови через микроциркуляторное русло, где измененена скорость кровотока.

Нарушение проницаемости сосудов. Механизм перехода веществ через сосудистую стенку может быть активным и пассивным. Активный характер транспорта веществ осуществляется против концентрационного и электрохимического градиента и для его реализации требуется определенное количество энергии. Пассивный механизм осуществляется в основном за счет диффузии, скорость которой зависит от характера вещества (размера молекулы, ее конфигурации, степени гидратации, расположения электрического заряда), проницаемости стенки капиллярных сосудов и тканей, количества функционирующих сосудов, степени их расширения и скорости кровотока в них. При патологии часто наблюдается увеличение или уменьшение интенсивности перехода веществ через сосудистую стенку не только вследствие изменения интенсивности кровотока, но и в результате истинного нарушения сосудистой проницаемости, которое сопровождается изменением структуры стенки сосудов. В морфологическом отношении повышение сосудистой проницаемости характеризуется увеличением промежутков между эндотелиоцитами вследствие их сокращения и усилением везикулярного транспорта, в функциональном – интенсивным переходом крупномолекулярных веществ (белков).

Внесосудистые нарушения. Наиболее важными являются два типа таких нарушений: за счет медиаторов воспаления, о чем говорилось выше, и за счет нарушений окружающей соединительной ткани, включающие в себя изменения периваскулярного транспорта интерстициальной жидкости вместе с растворенными в ней веществами, образования и транспорта лимфы.

Все это необходимо учитывать при проведении детоксикационных мероприятий.

В последующем поступающие из лимфатических сосудов в кровоток ИК и другие продукты распада удаляются системой фиксированных моноцитарных фагоцитов и ретикулоэндотелиальной системой с помощью звездчатых ретикулоэндотелиоцитов печени.

Печень – самый крупный из внутренних органов, участвующих в гомеостазе. Она контролирует многие обменные процессы, играющие важную роль в поддержании постоянного состава крови. В ацинусе (основной функциональной единицы печени) происходит взаимодействие между кровью, гепатоцитами и купферовскими клетками. Гепатоциты участвуют в синтезе и хранении белков, трансформации углеводов, синтезе холестерина, желчных солей и фосфолипидов, детоксикации, модификации и выводе из организма эндогенных субстанций. Купферовские клетки обладают способностью к фагоцитозу и участвуют в разрушении старых, изношенных эритроцитов и в поглощении патогенных организмов.

Печень служит фильтром для большей части крови, в том числе оттекающей от органов брюшной полости, поэтому гепатоциты метаболизируют как эндогенные, так и экзогенные вещества, токсичные для организма. Бактерии и другие патогенные организмы удаляются из крови купферовскими клетками, а токсины, которые они выделяют, обезвреживаются в результате биохимических реакций, происходящих в гепатоцитах. К этому приводят такие реакции, как окисление, восстановление, метилирование или конденсация с другой органической или неорганической молекулой. После детоксикации эти вещества, теперь уже в виде безвредных продуктов, выводятся почками или желчью.

Нарушение защитной функции печени проявляется снижением фагоцитарной активности купферовских клеток (звездчатых эндотелиоцитов), других макрофагальных элементов и антитоксической (обезвреживающей) функции. При этом уменьшается способность печеночных макрофагов элиминировать путем фагоцитоза из крови жировые капли, старые эритроциты, микроорганизмы, их токсины, особенно поступающие с портальным кровотоком из кишечника, что приводит к возникновению токсемии с разнообразными проявлениями (лейкоцитоз, лихорадка, гемолиз эритроцитов, почечная недостаточность, эрозии кишечника и др.). Кроме того, при ослаблении фагоцитоза как неспецифической защитной реакции снижается устойчивость организма к инфекционным факторам. В то же время повышается частота развития аллергических (аутоаллергических) процессов как в самой печени, так и в других органах и системах, что обусловлено нарушением захвата из крови и разрушения макрофагами печени АГ и ИК (в норме в звездчатых эндотелиоцитах расщепляется 95 % веществ с антигенными свойствами).

Понижение антитоксической функции печени связано с нарушением ее метаболической активности – синтеза мочевины (обезвреживание токсического аммиака), окисления (ароматических углеводородов), восстановления (превращение нитробензола в парааминофенол), ацетилирования (детоксикация сульфаниламидных препаратов), гидролиза (связывание алкалоидов и сердечных гликозидов), конъюгации (образования парных соединений с глюкуроновой кислотой, гликоколом, цистеином, таурином – для связывания непрямого билирубина, скатола, фенола, индола и др.). При патологии печени нарушается еще один путь детоксикации – превращение водонерастворимых (аполярных) веществ в растворимые (полярные) соединения, которые могут быть выведены из организма с желчью и мочой. К ослаблению антитоксической функции печени приводит повреждение гепатоцитов как локусов обезвреживания, уменьшение активности ферментов, катализирующих реакции детоксикации, и дефицит энергии. Нарушение антитоксической функции печени при ее поражении может обусловить повышение чувствительности организма к различным лекарственным средствам (хинину, морфину, барбитуратам, наперстянке и др.). Это связано с тем, что при уменьшении их расщепления в печени токсичность веществ увеличивается, вызывая отравление организма. Кроме того, в процессе метаболических превращений токсических соединений в гепатоцитах могут образоваться еще более токсичные вещества (синтез гепатотоксических веществ – метаболитов ряда медикаментов, например изониазида; образование канцерогенных веществ). Нарушение экскреторной функции печени при затруднении выделения желчи также может привести к накоплению токсичных веществ в организме.

Через ЖКТ с желчью выходят в основном высокомолекулярные вещества, которые в дальнейшем в кишечнике способны расщепляться под влиянием ферментов пищеварительного тракта и микрофлоры кишечника. Некоторые из них могут реабсорбироваться в кровь и вновь поступать в печень (печеночно-кишечная циркуляция).

Другие токсические вещества выводятся в небольшом количестве через слюнные, потовые и молочные железы, но конечный этап выделения осуществляется почками.

Почки играют важнейшую роль в поддержании постоянства объема жидкостей (изоволемии), осмотической концентрации (изотонии), ионного состава (изоионии) и концентрации ионов водорода (изогидрии). Нарушения в их деятельности могут привести к вторичным изменениям указанных показателей. Некомпенсированные нарушения основных гомеостатических констант являются отражением недостаточности функции почек.

Не менее важна роль почек по выведению из организма продуктов азотистого обмена и различных чужеродных веществ. Соответственно нарушение экскреции веществ – одно из важных проявлений недостаточности почек. Наиболее частым следствием нарушения синтеза мочевины является накопление аммиака в крови. Количество его может увеличиваться при резко выраженном дефекте выделительной функции почек. Токсическое действие аммиака обусловлено прежде всего его влиянием на ЦНС. Оно может быть прямым и опосредованным, последнее заключается в усиленном обезвреживании аммиака вследствие связывания его глутаминовой кислотой. Выключение глутаминовой кислоты из обмена проявляется ускорением переаминирования аминокислот с α-кетоглутаровой кислотой, которая тем самым отвлекается от участия в цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса). Торможение цикла Кребса приводит к задержке утилизации ацетил-СоА, который, превращаясь в кетоновые тела, способствует развитию коматозного состояния.

Почки также регулируют состав и объем плазмы и всю внеклеточную жидкость. Кроме того, поскольку вода и многие растворенные вещества проходят через клеточные мембраны, от функции почек зависят состав и объем внутриклеточной жидкости.

В почечной экскреции участвуют многие механизмы, обеспечивающие тонкую регуляцию выведения воды и электролитов, а также удаление экзогенных соединений и продуктов азотистого обмена – мочевины и креатинина.

Почки – это главный орган выделения и осморегуляции. Их функции включают выведение из организма ненужных продуктов обмена и чужеродных веществ, регуляцию химического состава жидкости тела путем удаления веществ, количество которых превышает текущие потребности, регуляцию содержания воды и регуляцию рН жидкости тела. Почки обильно снабжаются кровью и гомеостатически регулируют ее состав. Благодаря этому поддерживается оптимальный состав тканевой жидкости и, следовательно, внутриклеточной жидкости омываемых ею клеток, что обеспечивает их эффективную работу. Конечным продуктом деятельности почек является моча, объем и состав которой варьируют в зависимости от физиологического состояния организма.

Нормальная функция общей системы естественной детоксикации дает достаточно надежное очищение организма от токсических веществ. В противном случае происходит накопление метаболитов, обладающих выраженным токсическим действием и как следствие вторичным повреждением клетки. Такое повреждение – типичный патологический процесс, основу которого составляют нарушения внутриклеточного гомеостаза, приводящие к дефекту структурной целостности клетки и ее функциональных способностей.

Все это позволяет считать систему элиминации и детоксикации одним из этапов развития нормального иммунного ответа. Оценка степени интоксикации и проведения детоксикационных мероприятий при лечении больных с иммунными нарушениями – один из видов комплексного лечения.

Не менее важным фактором для развития любого патологического процесса является этап восстановления, регенерация. 

Регенерация (от лат. regenerate – возрождение, возобновление) – восстановление (возмещение) структурных элементов ткани взамен погибших. Регенераторные процессы – это одно из важнейших звеньев поддержания гомеостаза. Восстановление структуры может происходить на разных уровнях – молекулярном, субклеточном, клеточном, тканевом и органном, однако всегда речь идет о возмещении структуры, которая способна выполнять специализированную функцию. Регенерация – это восстановление как структуры, так и функции. Значение регенеративного процесса – материальное обеспечение гомеостаза.

Восстановление структуры и функции может осуществляться с помощью клеточных или внутриклеточных гиперпластических процессов. На этом основании различают клеточную и внутриклеточную формы регенерации. Для первой характерно размножение клеток митотическим и амитотическим путем, для второй увеличение числа (гиперплазия) и размеров (гипертрофия) ультраструктур (ядра, ядрышек, митохондрий, рибосом, пластинчатого комплекса и т.д.) и их компонентов. Внутриклеточная форма регенерации является универсальной, свойственной всем органам и тканям. Клетки постоянно обновляются. Старые клетки в основном за счет программируемой клеточной смерти (см. главу 3) погибают и перерабатываются макрофагами. Новые появляются за счет деления из имеющихся клеток или стволовых клеток. Ритм обновление клеток при этом в разных органах и тканях разный (рис.38). Преобладание той или иной формы в определенных органах и тканях определяется их функциональным назначением, структурно-функциональной специализацией.

В настоящее время принято считать, что в организме имеются три категории специализированных клеток по их способности к делению.

Клетки I категории к моменту рождения в первый период жизни достигают высокоспециализированного состояния структур за счет минимизации функций. В организме отсутствует источник возобновления этих клеток в случае их дисфункции. К таким клеткам относятся нейроны. Клетки I категории способны к внутриклеточной регенерации, в результате которой восстанавливаются утраченные части клеток, если сохранены ядерный аппарат и трофическое обеспечение.

Рис.38. Цикл обновления клеток организма
Рис.38. Цикл обновления клеток организма

Клетки II категории – высокоспециализированные, выполняющие какие-либо определенные функции и затем либо «изнашивающиеся», либо слущивающиеся с различных поверхностей, причем, иногда очень быстро. Подобно клеткам I категории, они не способны размножаться, однако в организме имеется механизм для их непрерывного воспроизводства. Такие клеточные популяции называются обновляющимися, а состояние, в котором они находятся, – стационарным.

Клетки III категории отличаются большой продолжительностью жизни, их деление после полного завершения специализации в нормальных условиях онтогенеза происходит редко, но способность к этому процессу у них сохраняется. При стимуляции, возникающей, например, после травмы, они начинают интенсивно делиться, в результате чего воспроизводятся соответствующие специализированные клетки. Примером таких клеток служит гепатоцит или гормонально активная клетка.

Особую группу клеток составляют стволовые клетки. Стволовые клетки — это недифференцированные клетки, способные делиться и давать начало различным формам специализированных клеток. В соответствии со своей возможностью к дифференцировке выделяют разновидности стволовых клеток: тотипотентные — клетки, способные дифференцироваться в любые клетки организма. плюрипотентные — клетки, способные образовывать множество различных клеток, но не целый организм, мультипотентные — клетки, способные образовывать клетки одного типа тканей, унипотентные — клетки дающие начало только одному типу клеток. Клетки развивающегося эмбриона изначально тотипотентны, но теряют это свойство после нескольких клеточных делений, т.е. они дифференцируются. Некоторые из клеток организма, не дифференцируются окончательно, а становятся плюрипотентными, т.е. способны давать лишь некоторые типы клеток целого организма. Тотипотентные клетки называют так же — эмбриональные стволовые клетки, а плюри- и мультипотентные клетки организма называют — взрослыми стволовыми клетками они и являются основой регенерации.

Различают три вида регенерации: физиологическую, репаративную и патологическую.

Физиологическая регенерация совершается в течение всей жизни и характеризуется постоянным обновлением клеток, волокнистых структур, основного вещества соединительной ткани. Нет таких структур, которые не подвергались бы физиологической регенерации. Так происходит постоянная смена покровного эпителия кожи и слизистых оболочек, секреторного эпителия экзокринных желез, клеток, выстилающих серозные и синовиальные оболочки, клеточных элементов соединительной ткани, эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов крови и т.д. В тканях и органах, где клеточная форма регенерации утрачена, например в сердце, головном мозге, происходит обновление внутриклеточных структур. Наряду с обновлением клеток и субклеточных структур постоянно совершается биохимическая регенерация, т.е. обновление молекулярного состава всех компонентов тела.

Репаративная или восстановительная регенерация наблюдается при различных патологических процессах, ведущих к повреждению клеток и тканей. Механизмы репаративной и физиологической регенерации едины. Репаративная регенерация – это усиленная физиологическая регенерация. Однако в связи с тем, что репаративная регенерация побуждается патологическими процессами, она имеет качественные морфологические отличия от физиологической регенерации.

Репаративная регенерация может быть полной и неполной. Полная, или реституция, характеризуется возмещением дефекта тканью, которая идентична погибшей. В соединительной ткани, костях, коже и слизистых оболочках даже относительно крупные дефекты органа могут путем деления клеток замещаться тканью, идентичной погибшей. При неполной регенерации, или субституции, дефект замещается соединительной тканью, рубцом, поскольку при регенерации происходит восстановление структуры, способной к выполнению специализированной функции. Смысл неполной регенерации не в замещении дефекта рубцом, а в компенсаторной гиперплазии элементов оставшейся специализированной ткани, масса которой увеличивается, то есть происходит гипертрофия ткани. Такая гипертрофия возникает как выражение регенераторного процесса, поэтому ее называют регенерационной, в ней – биологический смысл репаративной регенерации. Регенераторная гипертрофия может осуществляться двумя путями – с помощью гиперплазии клеток или гиперплазии и гипертрофии клеточных ультраструктур, т.е. гипертрофии клеток.

Восстановление исходной массы органа и его функции за счет преимущественно гиперплазии клеток происходит при регенерационной гипертрофии печени, почек, поджелудочной железы, надпочечников, легких, селезенки и др. Регенерационная гипертрофия за счет гиперплазии клеточных ультраструктур характерна для миокарда, головного мозга, т.е. тех органов, где преобладает внутриклеточная форма регенерации. Оба пути гипертрофии не исключают друг друга, а, наоборот, нередко сочетаются. Так, при регенерационной гипертрофии печени происходит не только увеличение числа клеток в сохранившейся после повреждения части органа, но и гипертрофия их, обусловленная гиперплазией ультраструктур. Нельзя исключить того, что в мышце сердца регенерационная гипертрофия может протекать не только в виде гипертрофии волокон, но и путем увеличения числа составляющих их мышечных клеток.

Восстановительный период обычно не ограничивается только тем, что в поврежденном органе развертывается репаративная регенерация. Если воздействие патогенного фактора прекращается до гибели клетки, происходит постепенное восстановление поврежденных органелл. Следовательно, проявления репаративной реакции должны быть расширены за счет включения восстановительных внутриклеточных процессов в дистрофически измененных органах. Общепринятое мнение о регенерации только как о завершающем этапе патологического процесса малооправдано. Репаративная регенерация не местная, а общая реакция организма, охватывающая различные органы, но реализующаяся в полной мере лишь в том или ином из них.

О патологической регенерации говорят в тех случаях, когда в результате тех или иных причин имеется извращение регенеративного процесса, нарушение смены фаз пролиферации и дифференцировки. Такая регенерация проявляется в избыточном или недостаточном образовании регенерирующей ткани (гипер- или гипорегенерация), а также в превращении в ходе регенерации одного вида ткани в другой. Примерами могут служить гиперпродукция соединительной ткани с образованием келоида, избыточная регенерация периферических нервов и избыточное образование костной мозоли при срастании перелома, вялое заживление ран и метаплазия эпителия в очаге хронического воспаления. Патологическая регенерация обычно развивается при нарушениях общих и местных условий регенерации (нарушение иннервации, белковое и витаминное голодание, хроническое воспаление и т. д.).

Морфогенез регенеративного процесса складывается из двух фаз – пролиферации и дифференцировки. Об источниках регенерации есть две точки зрения. Согласно одной из них (теория резервных клеток), происходит пролиферация СК и клеток-предшественников, которые, интенсивно размножаясь и дифференцируясь, восполняют убыль высокодифференцированных клеток данного органа, обеспечивающих его специфическую функцию. Другая точка зрения допускает, что наряду со СК источником регенерации могут быть и высокодифференцированные клетки органа, которые в условиях патологического процесса могут перестраиваться, утрачивать часть своих специфических органелл и одновременно приобретать способность к митотическому делению с последующей пролиферацией и дифференцировкой.

Рассматривая процессы репаративной регенерации различных органов и тканей необходимо отметить их различную способность и интенсивность к восстановлению. Эффективность процесса регенерации в большой мере определяется условиями, в которых он протекает. Огромное значение в этом имеет общее состояние организма. Истощение, гиповитаминоз, нарушение иннервации и другие изменения оказывают значительное влияние на ход репаративной регенерации, затормаживая ее и способствуя переходу в патологическую. Существенное влияние на ее интенсивность оказывает степень функциональной нагрузки, правильное дозирование котоpoй благоприятствует этому процессу. Скорость репаративной регенерации в известной мере определяется и возрастом, что приобретает особое значение в связи с увеличением продолжительности жизни и соответственно числа оперативных вмешательств у лиц старших возрастных групп.

вверх

Заказать обратный звонок